Побочные эффекты нейролептиков

Иван Власов создатель проекта

shapeexpert

перейти в профиль

публикации пользователя @shapeexpert

Методы выявления побочных эффектов нейролептиков

Неврологические побочные эффекты нейролептиков

Неврологические побочные эффекты включают острые экстрапирамидные расстройства — лекарственный паркинсонизм, дистонию и акатизию, хронические экстрапирамидные расстройства (поздние нейролептические гиперкинезы) — позднюю дискинезию и позднюю дистонию, а также злокачественный нейролептический синдром.

Экстрапирамидные расстройства особенно часты при лечении типичными нейролептиками, однако они встречаются и на фоне приема некоторых атипичных антипсихотиков, особенно рисперидона в высоких дозах. Это самые частые и наиболее тягостные для больного проявления побочного действия нейролептиков. ^{[24, 175]}

При анализе данного обзора может сложиться впечатление, что атипичные нейролептики, чаще всего, превосходят типичные по целому ряду параметров.

Однако в публикации «Мифы об антипсихотиках» Е.В. Снедков Кафедра психиатрии и наркологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова описана несколько иная точка зрения.

Установлено, что при использовании эквивалентных доз ни по быстроте развития терапевтического эффекта, ни по противорецидивным свойствам, ни по обеспечению комплаенса атипичные нейролептики не обнаруживают существенных преимуществ над типичными нейролептиками.

Поэтому для того, чтобы составить более верное представление о препаратах данной группы, рекомендуем также ознакомится с работой Е.В. Снедков Мифы об антипсихотиках см. Нейролептики при лечении шизофрении

Больше альтернативных сведений и заключений о эффективности и побочных эффектах в сравнительном обзоре Типичные и атипичные нейролептики

Острые и хронические экстрапирамидные расстройства

Экстрапирамидные расстройства делят на острые и хронические. Острые экстрапирамидные расстройства возникают в первые дни или недели приема, дозозависимы и обычно исчезают при снижении дозы или отмене препарата.

Существует три вида таких расстройств — лекарственный паркинсонизм, острая дистония и акатизия. ^{[42, 54, 138, 301]} Хронические экстрапирамидные расстройства (поздние нейролептические гиперкинезы) появляются после многих месяцев или лет приема нейролептика, слабо зависят от дозы и могут сохраняться после отмены препарата.

Среди хронических экстрапирамидных расстройств выделяют позднюю дискинезию и позднюю дистонию.

Типичные нейролептики вызывают экстрапирамидные расстройства в той или иной форме более чем в 60% случаев, причем нередко у одного больного развивается несколько таких расстройств одновременно.

Атипичные антипсихотики вызывают экстрапирамидные расстройства значительно реже. Исследования различных доз рисперидона ^[68,236,279] показали, что этот препарат может вызывать экстрапирамидные расстройства (риск зависел от дозы и достигал максимума при суточной дозе 6 мг).

Тем не менее у каждого больного эффективная доза, как правило, была ниже той, при которой возникали экстрапирамидные расстройства, и их удавалось устранить постепенным снижением дозы. Что касается других атипичных антипсихотиков, то они почти не вызывают экстрапирамидных расстройств, за исключением, быть может, акатизии.

Лекарственный паркинсонизм

Лекарственный паркинсонизм по клинической картине сходен с болезнью Паркинсона (мышечная ригидность, тремор, гипокинезия и брадикинезия). Это самая частая форма экстрапирамидных расстройств, вызванных типичными нейролептиками. ^{[37, 138]}

Симптомы дозозависимы, появляются впервые дни или недели лечения. После отмены нейролептика лекарственный паркинсонизм обычно проходит, хотя имеются сообщения о хронизации этого синдрома ^{[172, 248]}. При акинезии и брадикинезии страдает не только двигательная, но и умственная сфера.

Движения больного резко замедлены, он едва реагирует на окружающее, безучастен; мышление замедлено. Такая картина, нередко в сочетании с другой экстрапирамидной симптоматикой, наблюдается почти у половины больных, получающих типичные нейролептики.

В тяжелых случаях ее можно спутать с кататонией. Акинезия переносится тяжело и нередко заставляет больного бросить лечение ^{[115, 355]}. Возможно сочетание с депрессией (акинетическая депрессия) ^{[296, 346]}.

Проявления лекарственного паркинсонизма, особенно касающиеся умственной и эмоциональной сферы, следует тщательно дифференцировать с негативной симптоматикой шизофрении.

Следует также иметь в виду, что психоэмоциональные проявления лекарственного паркинсонизма могут не сопровождаться заметными двигательными нарушениями.

Первым шагом при лечении паркинсонизма, вызванного типичными нейролептиками, должно быть снижение дозы до порога развития экстрапирамидных симптомов (доза, при которой повышение мышечного тонуса едва выявляется). Показано, что более высокие дозы редко повышают эффективность лечения ^[244].

Если снижение дозы не ведет к достаточному улучшению, показан переход на атипичные антипсихотики (нейролептики нового поколения). Некоторое облегчение могут принести антихолинергические средства (например, бензатропин) и антагонисты дофаминовых рецепторов (например, амантадин).

Однако первые вызывают антихолинергические эффекты, а вторые могут вызвать обострение психоза, поэтому их применение должно быть сведено к минимуму ^{[128, 259]}.

Острая дистония

Острая дистония характеризуется спастическими сокращениями отдельных групп мышц.

При лечении типичными нейролептиками с высоким сродством к дофаминовым рецепторам острая дистония развивается примерно у 10% больных. Несколько реже вызывают острую дистонию типичные нейролептики с низким сродством к дофаминовым рецепторам и совсем редко — атипичные антипсихотики.

Факторы риска развития острой дистонии включают молодой возраст, мужской пол, высокие дозы и внутримышечное введение нейролептика. Острая дистония часто возникает в самом начале лечения (в 90%случаев — в первые 3 сут) ^[290].

Спазмы могут охватывать разные группы мышц, чаще всего шеи, гортани, глаз и туловища ^[25], при этом развивается соответственно кривошея, ларингоспазм, окулогирный криз и опистотонус. Спазмы развиваются внезапно, выглядят отталкивающе и переносятся крайне тяжело.

Некоторые из них (например, ларингоспазм) опасны для жизни. Острая дистония хорошо поддается лечению антихолинергическими средствами и Н₁-блокаторами. При парентеральном введении действие наступает быстрее, чем при приеме внутрь.

Предотвратить повторное возникновение острой дистонии позволяет короткий курс антипаркинсонических средств из группы M-холиноблокаторов

Акатизия

Акатизия (двигательное беспокойство, которое ощущается больным или заметно со стороны) развивается у 30% больных, получающих типичные нейролептики ^{[42, 346]}.

При применении типичных препаратов с низким сродством к дофаминовым рецепторам акатизия развивается реже и еще реже — при лечении атипичными антипсихотиками. Обычно больной жалуется на внутреннее беспокойство и непреодолимое желание постоянно двигаться.

В легких случаях ему удается справиться с собой, в более тяжелых он непрестанно переступает с ноги на ногу, расхаживает из угла в угол, не может спокойно сидеть на стуле. Даже легкая акатизия крайне неприятна для больного, часто служит причиной отказа от лечения,а в запущенных случаях может стать причиной депрессии.

Согласно отдельным сообщениям, она может стать причиной агрессивного поведения и даже попытки самоубийства ^[105].

Лечение акатизии включает снижение дозы или переход на один из атипичных антипсихотиков, реже вызывающих акатизию (следует отметить, что рисперидон в высоких дозах также может вызывать акатизию ^[236]).

При акатизии помогают β-адреноблокаторы центрального действия, например пропранолол в низкой дозе (30—90 мг/сут) ^{[119, 259]}. При приеме этих препаратов необходимо следить за ЧСС и АД. Можно использовать также бензодиазепины, напримерлоразепам или клоназепам ^[226].

Эффективность антихолинергических средств для лечения акатизии невелика ^[259]. Акатизию, вызванную рисперидоном или другими атипичными антипсихотиками, лечат по тем же правилам. Крайне важно не спутать акатизию с таким проявлением психоза, как психомоторное возбуждение.

Ошибка ведет к тому, что дозу нейролептика повышают, в результате чего акатизия еще больше усиливается. В сомнительных случаях можно использовать бензодиазепины: они помогут в обоих случаях, хотя при возбуждении, вызванном психозом, может потребоваться более высокая доза ^[297].

Учитывая высокую частоту экстрапирамидных расстройств при лечении типичными нейролептиками (и в какой-то степени рисперидоном), профилактическое назначение антипаркинсонических средств можно считать вполне оправданным.

В исследовании Hanlon et al. ^[150] назначение антипаркинсонических средств при приеме фторфеназина снижало риск экстрапирамидных расстройств с 27 до 10%. Хотя антипаркинсонические средства сами могут оказывать побочное действие ^[297], существуют веские причины для их назначения.

Шизофрения требует длительного лечения. Чрезвычайно важно, чтобы между врачом и больным с самого начала установились доверительные отношения. Такие отношения возможны только в том случае, если врач делает все возможное, чтобы избавить больного от страданий и унижений, которые несет непродуманное лечение.

Таким образом, профилактическое назначение антипаркинсонических средств может быть показано всем больным, у которых в прошлом отмечались экстрапирамидные расстройства, а также при использовании любых препаратов, которые скорее всего вызовут эти расстройства (то есть типичных нейролептиков и рисперидона в высоких дозах).

Некоторые препараты для лечения острых экстрапирамидных расстройств перечислены в таблице 2. Антихолинергические средства различаются по силе идлительности действия. При высокой чувствительности к антихолинергическим побочным эффектам (сухость во рту, нечеткость зрения, запоры) используют меньшие дозы или более слабые препараты (например, тригексифенидил, проциклидин).

После разрешения острого периода следует заново оценить необходимость антихолинергических средств; кроме того, это следует делать каждый раз, когда меняется доза нейролептика. Если дозу нейролептика снижают, можно снизить и дозу антихолинергического препарата.

Таблица 2. Препараты для лечения острых экстрапирамидных расстройств

T_1/2 — период полувыведения

Поздняя дискензия

Поздняя дискинезия — это гиперкинез, который развивается после длительного приема нейролептиков. Поздняя дискинезия может затрагивать любыегруппы мышц, чаще лица и особенно рта.

Изучение поздней дискинезии сильно осложняется тем, что она почти неотличима от гиперкинезов, встречающихся у стариков, а также почти у 20% больных с длительно текущей шизофренией, которые никогда не принимали нейролептики ^[116,304].

На фоне лечения традиционными нейролептиками поздняя дискинезия развивается у 4—8% больных в год ^{[136, 331]}.

К факторам риска относятся пожилой возраст, лекарственный паркинсонизм в анамнезе, постменопауза, аффективные расстройства (особенно депрессия), сопутствующие заболевания (например,сахарный диабет) и высокие дозы нейролептиков ^{[124, 304, 360, 361]}.

Случаи поздней дискинезии описаны при приеме любых нейролептиков, однако атипичные антипсихотики вызывают ее примерно в 10 раз реже, чем типичные ^{[81, 88, 94, 134, 146, 173, 338]}.

Анализ проспективных испытаний показал, что ежегодный риск развития поздней дискинезии на фоне приема рисперидона составляет 0,3%, тогда как при приеме типичных нейролептиков он достигает 5% ^{[134, 135,146]}.

В 9-месячном исследовании с участием пожилых (средний возраст 66 лет) на фоне приема галоперидола поздняя дискинезия развилась у 32% больных, а на фоне приема рисперидона — лишь у 5% ^{[171, 173]}. Частота развития поздней дискинезии в этом исследовании была примерно такой же, как в других исследованиях с участием пожилых больных ^[360].

Анализ проспективных двойных слепых испытаний оланзапина показал, что он вызывает позднюю дискинезию в 12 раз реже, чем галоперидол (0,05 и 7,45% в год соответственно) ^{[134, 338]}.

Данных по кветиапину пока недостаточно, однако в 52-недельном неслепом исследовании с участием 184 больных старше 65 лет он не вызывал нарастания тяжести гиперкинезов, оцениваемой по специальной шкале ^[332].

Кроме того, исследования других атипичных антипсихотиков говорят о том, что препараты, редко вызывающие экстрапирамидные расстройства (к таким препаратам относится и кветиапин), редко вызывают и позднюю дискинезию.

В большинстве случаев поздняя дискинезия протекает сравнительно легко. На долю тяжелых и среднетяжелых форм приходится около 10% случаев. Одним из частых вариантов поздней дискинезии является поздняя дистония, проявляющаяся спастическими мышечными сокращениями (в отличие от поздней дискинезии, для которой характерны хореоатетоидные движения) ^[117].

Больные, длительно (более 4 недель) получающие нейролептики, должны не реже 1 раза в 3 месяца обследоваться на наличие симптомов гиперкинеза. При их появлении требуется консультация невропатолога ^[331].

Если поздняя дискинезия возникла при лечении типичными нейролептиками, можно либо снизить дозу, либо перейти на атипичный антипсихотик. В обоих случаях поначалу дискинезия может на некоторое время усилиться.

Если после развития поздней дискинезии прием типичных нейролептиков продолжается в прежней дозе, то исчезновение дискинезии маловероятно, хотя и не исключено.

Иногда дискинезия сохраняется неопределенно долго, несмотря на полную отмену нейролептиков. У многих больных при приеме нейролептиков в постоянной невысокой дозе дискинезия со временем перестает нарастать.

Чтобы выработать врачебную тактику, необходимо тщательно следить за течением болезни, постоянно сопоставляя вероятность прогрессирования дискинезии и риск рецидива.

Позднюю дискинезию пытались лечить множеством препаратов — как правило, безуспешно. По неподтвержденным данным, ее развитие может предотвратить витамин E ^{[323, 4]}.Поскольку витамин E почти совершенно безопасен, можно рекомендовать его прием в дозе 400—800 МЕ/сут.

В небольших клинических испытаниях исследовали бензодиазепины, антихолинергические средства, антагонисты кальция ^[321], стимуляторы ГАМК-рецепторов ^[320], незаменимые жирные кислоты, эстрогены и инсулин, однако ни одно из этих средств не оказывало влияния на течение поздней дискинезии ^{[10, 12, 246, 322, 323]}.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром характеризуется триадой симптомов: мышечная ригидность, гипертермия и вегетативные нарушения (артериальная гипотония и тахикардия) ^[54]; активность креатинфосфокиназы в сыворотке нередко повышена.

Распространенность синдрома точно не известна, считается, что он развивается менее чем у 1% больных, получавших типичные нейролептики ^{[2,14, 129]}, и еще реже — при лечении атипичными антипсихотиками ^{[41, 52, 114, 200, 263, 317, 324]}.

Злокачественный нейролептический синдром часто не диагностируется; в отсутствие лечения летальность достигает 5—20% ^[15]. Синдром развивается внезапно, часто в первую неделю после начала лечения или увеличения дозы.

Среди факторов риска — острое психомоторное возбуждение, молодой возраст, мужской пол, наличие неврологических нарушений, соматические заболевания, обезвоживание, быстрое увеличение дозы нейролептиков, применение препаратов с высоким сродством к дофаминовым рецепторам и внутримышечное введение нейролептика ^{[187, 274]}.

У больного с мышечной ригидностью, гипертермией, вегетативными нарушениями и повышенной активностью креатинфосфокиназы необходимо исключить тепловой удар, гипертоксическую шизофрению, серотониновый синдром (если больной принимает серотонинергические средства, например ингибиторы обратного захвата серотонина), антихолинергический синдром и лихорадку, вызванную клозапином ^{[5, 170, 247, 254, 274]}.

Злокачественный нейролептический синдром встречается редко, поэтому сведения о его лечении ограничиваются описаниями отдельных случаев. Нейролептики отменяют, пытаются устранить дегидратацию, гипертермию, сердечно-сосудистые, почечные и другие нарушения.

Клинические данные свидетельствуют об эффективности агонистов дофамина (например, бромокриптина и амантадина) и дантролена, снижающего мышечный тонус ^[53].

Учитывая сходство злокачественного нейролептического синдрома и кататонии, можно считать оправданным назначение бензодиазепинов, например лоразепама ^[121,192].

В тяжелых случаях при неэффективности описанных средств может помочь электросудорожная терапия ^{[5, 16, 343]}.

Спустя несколько недель нейролептики можно назначить вновь ^[298], сменив препарат (используютлибо препарат с более низким сродством к дофаминовым рецепторам, либо атипичный антипсихотик). Дозу повышают постепенно.

Сонливость

Сонливость — очень частый побочный эффект типичных и ряда атипичных (клозапин, рисперидон, оланзапин и кветиапин) антипсихотиков.

Этот эффект, по-видимому, обусловлен блокадой гистаминовых, дофаминовых и адренорецепторов ^[95,195,328].

Особенно сильную сонливость вызывают типичные нейролептики с низким сродством к дофаминовым рецепторам, но в той или иной мере это присуще всем нейролептикам без исключения.

Клозапин вызывает сонливость — нередко упорную и выраженную — очень часто. Ее часто вызывает и кветиапин — причем в наиболее низких дозах (100—200 мг/сут).

Оланзапин вызывает сонливость несколько реже; эффект дозозависим. Эффект рисперидона тоже дозозависим; в обычных дозах (< 6 мг/сут) вероятность сонливости невелика — меньше, чем других атипичных (оланзапин, клозапин, кветиапин) и типичных нейролептиков.

Сонливость сильнее всего выражена в начале лечения, при длительном приеме она обычно несколько ослабевает. При возбуждении этот побочный эффект можно считать скорее терапевтическим, однако в дальнейшем выраженная сонливость, особенно днем, и чрезмерная продолжительность ночного сна становится помехой для общения, активного отдыха и профессиональной деятельности.

Бороться с сонливостью можно снижением дозы, приемом всей суточной дозы на ночь и сменой препарата. Медикаментозное лечение сонливости разработано слабо, сравнительно безопасным средством считается кофеин ^[356].

При дневной сонливости применяют и такие психостимуляторы, как модафанил ^[231], однако сообщения об их токсическом действии в сочетании с клозапином не позволяют рекомендовать их для широкого применения ^{[102, 264]}.

Действие на сердечно-сосудистую систему

Побочное действие на сердечно-сосудистую систему включает ортостатическую гипотонию, тахикардию и удлинение интервала QT.

Ортостатическая гипотония и тахикардия

Гипотония обусловлена антиадренергическим действием нейролептиков. Клозапин обладает наивысшим сродством к α-адренорецепторам и наиболее часто вызывает артериальную гипотонию, которая сопровождается рефлекторной тахикардией и в редких случаях (1 на 3000 леченных) приводит к шоку.

Артериальная гипотония обычно развивается в начале лечения и при увеличении дозы (именно это осложнение чаще всего ограничивает скорость повышения дозы); в этот период необходимо регулярно проводить ортостатическую пробу (измерять АД в положении стоя и лежа).

Больных с тяжелой ортостатической гипотонией следует предупредить, чтобы они не вставали резко и без посторонней помощи. Особенно склонны к ортостатической гипотонии пожилые, у них она особенно опасна, так как грозит обмороком, падением и переломом шейки бедренной кости.

Уменьшить риск позволяет медленное повышение дозы, использование низких доз, дробный прием препарата и использование нейролептиков, не оказывающих антиадренергического действия.

Дополнительные меры включают ношение эластичных чулок, увеличение потребления соли и, как крайнее средство, — назначение флудрокортизона (минералокортикоид, вызывающий задержку соли и воды и повышение ОЦК).

Тахикардия может быть вызвана антихолинергическим действием нейролептиков, а также быть следствием ортостатической гипотонии. При заболеваниях сердца увеличение ЧСС в покое может представлять опасность.

Тахикардию, не связанную с артериальной гипотонией и обусловленную антихолинергическим действием, чаще всего (примерно в 25%случаев) вызывает клозапин. При заболеваниях сердца этот препарат следует применять с крайней осторожностью.

Тахикардию, не обусловленную гипотонией, можно лечить низкими дозами β-блокаторов (например, атенололом) ^{[258, 364]}.

Удлинение интервала QT

Время реполяризации желудочков сердца соответствует интервалу QT на ЭКГ и зависит от ЧСС. Поэтому о процессе реполяризации правильнее судить по корригированному (с поправкой на ЧСС) интервалу QT (QTc).

Удлинение QT свыше 500 мс указывает на риск пируэтной тахикардии, которая может приводить к обмороку, фибрилляции желудочков и смерти.

Из типичных нейролептиков удлинять QT могуттиоридазин, мезоридазин, пимозид и галоперидолпри внутривенном введении в высоких дозах.

Из-за высокого риска пируэтной тахикардии ^[8] FDA рекомендует применять тиоридазин только при неэффективности любых других нейролептиков ^[247]. Зипрасидон удлиняет QT в среднем на 20 мс; клиническая значимость этого неизвестна ^[334].

Случаев аритмии и внезапной смерти при приеме зипрасидона не описано ^[334]. При лечении зипрасидоном необходимо своевременно выявлять факторы риска пируэтной тахикардии: врожденное удлинение интервала QT, брадикардию, гипокалиемию, гипомагниемию, сердечную недостаточность, печеночную и почечную недостаточность, передозировку зипрасидона.

Интервал QT в норме довольно изменчив, поэтому целесообразность проведения ЭКГ для диагностики врожденных синдромов удлинения QT и наблюдения за QTc при лечении зипрасидоном довольно сомнительна. Вопросы, связанные с удлинением QTc, пируэтной тахикардией и внезапной смертью при применении нейролептиков, прежде всего зипрасидона, подробно разбираются в обзоре Glassman и Bigger ^[133].

Антихолинергическое и антиадренергическое действие

Антихолинергическое действие типичных нейролептиков проявляется разнообразными симптомами, включая сухость во рту, нарушения зрения, запор, тахикардию, задержку мочи и расстройства терморегуляции.

Оно наблюдается у 10—50% больных ^{[71, 331]}. Эти же явления часто наблюдаются при лечении клозапином.

Как правило, они выражены умеренно и переносятся сравнительно легко, однако в некоторых случаях могут причинять значительные неудобства (к примеру, у пожилых мужчин с аденомой предстательной железы) ^[71].

Возможны и более опасные последствия. Нераспознанная непроходимость кишечника может привести к смерти. В жаркую погоду возможен тепловой удар.

Центральное антихолинергическое действие проявляется нарушением внимания, памяти и общим торможением ЦНС.

Возможны развитие сонливости, спутанности сознания, делирий и галлюцинации ^{[18, 130]}. Эти явления чаще встречаются при применении нейролептиков с сильным антихолинергическим действием (хлорпромазин, тиоридазин), при одновременном приеме антипаркинсонических средств из группы М-холиноблокаторов, у пожилых и ослабленных больных.

Клозапин часто оказывает антихолинергическое действие, которое может проявляться запором и задержкой мочи ^{[66, 241]}. В редких случаях возможно развитие калового завала, кишечной непроходимости и функциональной обструкции мочевого пузыря ^[220].

У больных с аденомой предстательной железы применение клозапина требует тщательного наблюдения за функцией мочевых путей. При закрытоугольной глаукоме препарат противопоказан.

Оланзапин обладает умеренным сродством к М-холинорецепторам и блокирует M1-, M2-, M3- и М5-рецепторы; однако антихолинергическое действие он оказывает редко; как полагают, это обусловлено различием действия препарата in vitro и in vivo.

Оланзапин может вызывать запор, однако в целом антихолинергическое действие для него не характерно. Кветиапин обладает умеренным сродством к М-холинорецепторам.

Изредка он вызывает запор и сухость во рту — как правило, у пожилых и ослабленных больных. Антихолинергическое действие дозозависимо, поэтому его можно устранить снижением дозы нейролептика и дробным приемом антипаркинсонических средств из группы M -холиноблокаторов.

При делирии, вызванном центральным антихолинергическим действием, помогает физостигмин (0,5—2 мг внутримышечно или внутривенно), однако его использование требует тщательного наблюдения.

Ожирение и метаболические нарушения

Увеличение веса вызывают большинство нейролептиков. До 40% больных, получающих типичные нейролептики, набирают вес, особенно часто при применении препаратов с низким сродством к дофаминовым рецепторам ^[180].

Исключение представляет молиндон, который на вес почти не влияет ^[11]. Клозапин, по-видимому, способствует увеличению веса больше, чем какой-либо другой нейролептик ^[11]. По данным ряда исследований ^{[344, 122]}, ожирением страдают от 10 до 50% принимающих этот препарат.

Как правило, вес увеличивается впервые 6 мес лечения, хотя некоторые больные продолжают набирать его и в дальнейшем. По данным метаанализа имеющихся испытаний, после 10 недель лечения клозапином вес увеличивается в среднем на 4,45 кг ^[11].

Рисперидон и оланзапин также нередко вызывают повышение веса. После 10 недели приема рисперидона средняя прибавка веса составляет 2,1 кг ^[11], через год — 2,3 кг ^[88].

После 10 недель приема оланзапина средняя прибавка веса составляет 4,2 кг ^[11], а через год, по данным одного исследования, она достигает12,2 кг ^[30].

При лечении зипрасидоном заметной прибавки в весе не наблюдали ни через 10 недель ^[11], ни через год лечения ^[19]. Влияние кветиапина и арипипразола на увеличение веса изучено слабо.

Последствия ожирения, вызванного нейролептиками, специально не исследовались, однако следует полагать, что они ничем не отличаются от последствий ожирения любой другой этиологии, то есть включают в себя повышенный риск ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, онкологических заболеваний, сахарного диабета, остеоартроза и апноэ во сне.

Способствуя гиперхолестеринемии, ожирение еще больше повышает риск ИБС ^{[21, 22, 107, 153, 256, 327, 358]}. Основное значение имеет профилактика ожирения: сбросить вес чрезвычайно трудно; редко кому удается похудеть более чем на 10%.

Заметив прибавку веса, больного следует направить к диетологу и специалисту по лечебной физкультуре ^[17]. Пользу от нейролептика необходимо сопоставить с опасностью ожирения; если последняя перевешивает, следует подумать о смене препарата.

Средства для борьбы с ожирением разработаны слабо; основную роль по-прежнему играют диета и физические упражнения ^[29,143].

Эффективность лекарственных средств для борьбы с ожирением не доказана, хотя данные неконтролируемых испытаний говорят о перспективности амантадина ^{[120, 80]}, топирамата ^{[65, 106,217, 221, 243]}, Н2-блокатора низатидина ^{[59, 302]} и ингибиторов обратного захвата норадреналина ^[283].

Сахарный диабет

Неконтролируемые исследования и клинические наблюдения говорят о том, что клозапин и оланзапин повышают риск нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета ^{[107, 131, 153, 154, 156, 199, 227,230, 313, 327]}.

Контролируемых исследований не проводилось, но в одном проспективном исследовании за 5 лет наблюдения сахарный диабет развился у 30 из 82 больных, получавших клозапин ^[153].

Оценивать эти данные нужно с осторожностью, поскольку шизофрения сама по себе часто сочетается с сахарным диабетом ^[108]. Весьма вероятно, что ожирение способствует развитию сахарного диабета, однако существенную роль могут играть и другие факторы, например снижение чувствительности к инсулину, которое наблюдается с самого начала лечения оланзапином ^{[250, 270]}.

Некоторые атипичные антипсихотики, особенно оланзапин и клозапин, могут вызвать диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную кому — сравнительно редкие и крайне опасные осложнения сахарного диабета ^{[155, 205, 229, 277, 357]}.

В многочисленных работах описаны случаи, когда диабетический кетоацидоз развивался внезапно, в отсутствие диагностированного ранее диабета ^[310].

Возможность диабетического кетоацидоза всегда следует иметь в виду: его психические проявления легко спутать с симптомами шизофрении. Ни распространенность диабетического кетоацидоза, вызванного нейролептиками, ни механизм его развития неизвестны. Неизвестно и то, с какой частотой вызывают его отдельные препараты.

Основываясь на отдельных сообщениях и эпидемиологических данных, указывающих на связь между применением атипичных нейролептиков и гипергликемией, кетоацидозом и гиперосмолярной комой, FDA обязало всех производителей помещать в инструкции по применению этих препаратов соответствующее предупреждение.

Судя по некоторым данным, ряд нейролептиков, особенно клозапин и оланзапин, повышают риск гиперлипопротеидемии. Большая часть этих данных представляет собой описания случаев и результаты неконтролируемых исследований ^{[126, 153, 203, 227, 230, 249, 255, 256, 272, 358]}. При гиперлипопротеидемии показаны гиполипидемические средства.

Влияние на половую функцию

Нарушения половой функции вызывают как типичные, так и атипичные антипсихотики ^[281]. Развитие этих побочных эффектов обусловлено несколькими механизмами.

При лечении типичными нейролептиками, а также рисперидоном часто наблюдается повышение уровня пролактина ^[275]. Женщины, по-видимому, чувствительнее к этому, чем мужчины ^[194].

Все типичные нейролептики увеличивают секрецию пролактина, блокируя ингибирующее действие дофамина на пролактин секретирующие клетки в передней доле гипофиза.

Рисперидон может увеличивать уровень пролактина даже сильнее, чем типичные нейролептики. Возможно, это объясняется тем, что рисперидон сравнительно плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому на гипофиз, находящийся за его пределами, воздействуют более высокие концентрации препарата ^[183].

Гиперпролактинемия вызывает нагрубание молочных желез и галакторею. Поскольку пролактин регулирует также функцию половых желез, при гиперпролактинемии снижается уровень половых гормонов, включая эстрогены и тестостерон.

У женщин сниженная секреция половых гормонов приводит к нарушению менструального цикла и аменорее. И у мужчин, и у женщин вызванный пролактином разрыв цепи гипоталамус—гипофиз—половые железы может снизить половое влечение и нарушить половую функцию ^[281].

О последствиях хронической гиперпролактинемии известно немного. Эпидемиологические данные говорят о том, что препараты, способные повышать уровень пролактина, повышают риск рака молочной железы у женщин в постменопаузе ^[353].

При появлении признаков гиперпролактинемии следует снизить дозу нейролептика или перейти на препарат, меньше влияющий на секрецию пролактина (любой из атипичных антипсихотиков, кроме рисперидона).

Если менять препарат нежелательно, с гиперпролактинемией можно бороться с помощью бромкриптина (2—10 мг/сут) или амантадина ^[80].

Влияние других атипичных антипсихотиков (клозапина, оланзапина, кветиапина, зипрасидона и арипипразола) на половую функцию изучено хуже.

Как у мужчин, так и у женщин, принимающих клозапин, могут быть снижены половое влечение и половая функция, но обычно в меньшей степени, чем у тех, кто принимает типичные нейролептики ^{[165, 6]}.

Нарушения половой функции отмечены также у больных, принимающих оланзапин и кветиапин ^[89,36], однако проспективных исследований, которые доказали бы наличие причинной связи, не проводилось.

При приеме типичных нейролептиков у 23—54% мужчин развивается импотенция ^[237]. Другие побочные эффекты включают нарушения эякуляции у мужчин, а также потерю полового влечения и аноргазмию у лиц обоего пола.

При приеме некоторых нейролептиков, в том числе тиоридазина и рисперидона, описана ретроградная эякуляция, вероятно, обусловленная антиадренергическим и антихолинергическим действием этих препаратов ^[68].

Снижение дозы или отмена препарата обычно приводит к улучшению или исчезновению этого явления. При ретроградной эякуляции, вызванной тиоридазином, помогает имипрамин, 25—50 мг на ночь ^[7].

Если невозможны уменьшение дозы или переход на другой препарат, можно применять йохимбин (а 2-адреноблокатор) или ципрогептадин (блокатор 5-НТ2-рецепторов) ^[180].

Ретроградная эякуляция не представляет большой опасности, поэтому в ряде случаев больного достаточно успокоить и убедить смириться с этим явлением. В очень редких случаях клозапин ^{[73, 74]}, рисперидон ^[73], оланзапин ^{[210, 325]}, кветиапин ^[273] и зипрасидон ^{[292, 293]} вызывают приапизм. При применении арипипразола приапизм не описан.