Типичные и атипичные нейролептики: отличия, эффективность, безопасность

Иван Власов создатель проекта

shapeexpert

перейти в профиль

публикации пользователя @shapeexpert

Нейрофармакологические различия типичных и атипичных нейролептиков

Основным механизмом терапевтического действия типичных нейролептиков является блокада дофаминовых D₂-рецепторов ^[20]. Именно высокую аффинность к этим рецепторам принято считать причиной высокой антипсихотической активности таких средств.

Однако с блокадой дофаминовых рецепторов связан и ряд их побочных эффектов ^[60]. В первую очередь к ним относится высокий риск экстрапирамидных нарушений.

И хотя патофизиологические механизмы возникновения этих нарушений недостаточно изучены, их появление, по всей видимости, связано со сниженной дофаминергической передачей в базальных ганглиях передних отделов головного мозга.

Различия между антипсихотиками по профилю экстрапирамидного синдрома относят на счет отличающихся механизмов действия, включая степень связывания с D₂-дофаминовыми и серотониновыми рецепторами типа 2, а также М-холинорецепторами.

Кроме того, с блокадой D₂-рецепторов клеток передней доли гипофиза (в частности, маммотрофических клеток) связывают высокий риск возникновения гиперпролактинемии и других гормональных нарушений ^{[5, 38]}.

Основное отличие атипичных нейролептиков от типичных заключается в том, что в терапевтических дозах они реже вызывают экстрапирамидные нарушения. Особенности их терапевтического действия обусловлены блокирующим влиянием как на серотониновые, так и на дофаминовые рецепторы в ЦНС.

Типичные и атипичные нейролептики и их отличия

Механизм антипсихотического действия атипичных антипсихотических препаратов изучен недостаточно.

Большинство атипичных антипсихотиков блокируют менее 60% D₂-рецепторов (согласно результатам исследований, проведенных с использованием позитронно-эмиссионной томографии, для антипсихотического эффекта необходима блокада 60-75% D₂-рецепторов ^{[23, 38]}).

Поэтому антипсихотическую активность атипичных нейролептиков связывают с воздействием не только на эти рецепторы. Многие атипичные антипсихотики (клозапин, рисперидон, оланзапин, сертиндол, зипрасидон) являются мощными антагонистами серотониновых, а именно 5-НТ₂, рецепторов.

По мнению некоторых исследователей, блокада 5-НТ₂-рецепторов объясняет влияние (впрочем, недостаточно доказанное) атипичных антипсихотических препаратов на негативную симптоматику и нарушения мышления.

Кроме того, считается, что при определенном уровне блокады D₂-рецепторов антагонистическое воздействие на 5-НТ₂-рецепторы приводит к антипсихотическому эффекту.

Однако следует учитывать, что этот механизм действия не может быть универсальным, так как некоторые атипичные нейролептики (например, кветиапин) обладают низкой аффинностью к 5-НТ₂-рецепторам ^[25].

Атипичные антипсихотики влияют на разные нейротрансмиттерные системы. Клозапин взаимодействует с гистаминовыми (H₁), ацетилхолиновыми, мускариновыми (М₁) и α₁-адренорецепторами ^{[6, 54, 68]}. Оланзапин обладает значительной М₁- и средней H₁-аффинностью.

Рисперидон - мощный антагонист 5-НТ_2А-, D₂- и α₁-рецепторов. Зипрасидон является агонистом 5-HT_1A-рецепторов, что может уменьшать тревожность и депрессивность, и оказывает среднее ингибиторное влияние на инактивацию нейронального транспорта серотонина ^[28].

Относительно низкий риск возникновения экстрапирамидного синдрома (ЭПС) при использовании некоторых современных антипсихотических препаратов (клозапин, оланзапин, зипрасидон) связывают с их большей аффинностью к 5-HT_2A-рецепторам, чем к дофаминовым D₂-рецепторам ^[55].

Кроме того, он может быть связан и с наличием у некоторых современных препаратов (например, клозапина и оланзапина) антихолинергических свойств ^[6].

Различия в эффективности

При оценке действия антипсихотических средств на симптоматику шизофрении принято различать их влияние на позитивную психотическую симптоматику (бред, галлюцинации и пр.), негативную дефицитарную симптоматику (эмоциональная тупость, безразличие, асоциальность и т.д.) и нарушения мышления.

Все антипсихотики достаточно успешно воздействуют на позитивную симптоматику. Кроме того, предполагается, что атипичные нейролептики могут воздействовать на негативную симптоматику и на нарушения мышления.

Но при оценке эффективности терапии принимают во внимание не только указанное влияние препаратов на клинические проявления заболевания, но учитывают также частоту случаев прекращения больными лечения в связи с его неэффективностью или возникновением побочных эффектов.

Изменения клинических проявлений чаще всего оцениваются по шкале позитивной и негативной симптоматики (Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS) и краткой психиатрической оценочной шкале (Brief Psychiatric Rating Scale - BPRS).

Иногда оценивается также влияние лечения на частоту рецидивов заболевания и повторных госпитализаций и на качество жизни.

В литературе описывается много рандомизированных контролируемых исследований (далее речь пойдет в основном о таких работах), в которых сравнивается эффективность терапии атипичными и типичными нейролептиками. Однако их результаты оказались неоднозначными.

Более того, мета-анализ таких работ показал возможность противоположных выводов даже при анализе результатов одних и тех же исследований.

Исследования

Одно из первых исследований сравнительной эффективности типичных и атипичных нейролептиков с применением метода мета-анализа было проведено S. Leucht и соавт. ^[47].

Согласно полученным ими результатам, сертиндол и кветиапин не отличаются от галоперидола влиянием на выраженность симптоматики шизофрении, а рисперидон и оланзапин были немного эффективнее галоперидола.

Следует отметить, что в этой работе анализировались данные 21 исследования и все они были краткосрочными - от 3 до 12 нед.

Wahlbeck K., Tuunainen A., Ahokas A., Leucht S. Dropout rates in randomized antipsychotic drug trials. Psychopharmacology (Berl) 2001

K. Wahlbeck и соавт. ^[78] при анализе 163 работ обнаружили, что при применении клозапина частота прекращения больными лечения была ниже, чем при применении типичных антипсихотиков.

Отмеченного для клозапина преимущества для других атипичных антипсихотиков этими исследователями обнаружено не было.

Geddes J., Freemantle N., Harrison P., Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis.

J. Geddes и соавт. ^[26] провели мета-анализ 52 исследований. При первичном анализе было обнаружено небольшое превосходство в эффективности и безопасности атипичных препаратов над типичными. Кроме того, при применении атипичных антипсихотиков риск возникновения ЭПС был достоверно ниже.

Проведенный авторами регрессионный анализ для оценки влияния дозы препарата сравнения на эффективность и безопасность лечения показал, что с повышением дозы препарата сравнения эффективность терапии снижалась, а частота возникновения побочных эффектов увеличивалась.

При дозе галоперидола менее 12 мг (существует мнение, что эта доза оптимальна для данного препарата ^{[4, 10]}) различия с атипичными препаратами в эффективности и частоте выбывания из исследования (в связи с возникновением побочных эффектов или неэффективностью лечения) стираются.

Хотя частота возникновения экстрапирамидного синдрома выше при применении типичных нейролептиков, чем атипичных при адекватных дозировках, эти различия становятся менее выраженными.

По мнению авторов, типичные антипсихотики должны быть препаратами выбора при лечении шизофрении, а атипичные использоваться в случае неэффективности классических препаратов в безопасных дозах или при возникновении побочных эффектов.

Davis J.M., Chen N., Glick I.D. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiat 2003

J. Davis и соавт. ^[19] проанализировали 124 работы. Согласно их данным, некоторые современные антипсихотические препараты (амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон, но не арипипразол, кветиапин, зирпасидон) эффективнее классических антипсихотиков. По мнению этих авторов, доза препарата взятого для сравнения не влияет на исход исследования.

Результаты, полученные J. Geddes и соавт. ^[26], они объясняют тем, что более эффективные препараты (такие как клозапин и амисульпирид) применяются, как правило, для лечения больных с тяжелыми формами заболевания (например, резистентных к терапии) и потому используются более высокие дозы препаратов сравнения.

Примечателен один из выводов данной исследовательской группы: «Наши результаты совпадают почти со всеми результатами J. Geddes и соавт., но наша интерпретация данных различается».

Таким образом, одна группа исследователей считает, что препараты нового поколения кажутся более эффективными потому, что сравниваются с высокими дозами классических препаратов, а другая — что высокие дозы последних используются в связи с тем, что они сравниваются с высокоэффективными современными антипсихотиками.

По мнению J. Davis и соавт., препаратами первого выбора при лечении шизофрении должны быть атипичные антипсихотики.

Мета-аналитическое исследование J. Davis и соавт. является самым объемным по количеству проанализированных работ из всех проведенных в настоящее время. Однако его, как и многие другие, нельзя назвать безупречным.

R. Rosenheck ^[64] считает, что его отличает серьезный недостаток, искажающий результаты исследования. Речь идет о том, что в большинстве работ типичные антипсихотические препараты применялись без профилактического назначения холиноблокаторов.

Это приводило к повышению частоты развития ЭПС, одним из проявлений которой являются акинезия и акинетическая депрессия (причем эти побочные эффекты могут возникать без моторных нарушений).

Часто данные расстройства не диагностируются и принимаются за негативную симптоматику. А это ведет к тому, что при анализе эффективности терапии при помощи клинических шкал, ориентированных на позитивную и негативную симптоматику, нераспознание акинезии и акинетической депрессии приводит к искажению оценки результатов терапии.

Liberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia.

J. Lieberman и соавт. ^[50] было проведено рандомизированное двойное слепое исследование, направленное на сравнение эффективности четырех атипичных препаратов - оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона, с одной стороны, и типичного антипсихотика перфеназина — с другой. Перфеназин использовался как препарат сравнения из первого поколения антипсихотиков в связи с его относительной безопасностью.

Согласно результатам этого исследования, при применении оланзапина относительное количество больных, выбывших из исследования, было меньшим, чем при терапии другими антипсихотиками. Перфеназин не отличался от других атипичных антипсихотиков эффективностью. Относительное количество больных, выбывших из исследования в связи с побочными эффектами и, время выбывания не различались между группами.

Преимущества же оланзапина были нивелированы увеличением массы тела, применявших его пациентов. Таким образом, в этом исследовании было установлено, что типичный нейролептик перфеназин не уступает в эффективности и безопасности современным атипичным антипсихотическим средствам.

Особого внимания заслуживает вопрос о действенности современных антипсихотиков в терапии рефрактерных, то есть резистентных к терапии, форм шизофрении: их эффект при хронической шизофрении недостаточен или полностью отсутствует в 30% случаев.

Хотя общепринятого определения понятия резистентности (рефрактерности) к терапии не существует, ее можно определить как отсутствие адекватного ответа (редукции позитивной симптоматики) при применении как минимум двух антипсихотических препаратов, принадлежащих к разным химическим классам, в достаточно больших дозах в течение 6-8 нед ^[15].

Высокая эффективность клозапина в терапии рефрактерных форм шизофрении убедительно показана во многих исследованиях ^{[13, 37]}. Одним из них является работа M. Chakos и соавт. ^[17], где проведен анализ 12 публикаций, посвященных сравнению эффективности, а также безопасности современных и типичных нейролептиков при лечении рефрактерных форм шизофрении.

Обнаружено некоторое преимущество атипичных нейролептиков над типичными не только в эффективности, но и в отношении риска развития ЭПС. При этом авторы отметили, что из атипичных антипсихотиков только клозапин безусловно превышал по эффективности типичные антипсихотики. В дальнейшем это было установлено и для других атипичных нейролептиков ^{[11, 14, 22, 53, 72]}.

Негативная симптоматика

Заслуживает также внимания влияние атипичных антипсихотических препаратов на выраженность негативной симптоматики. В одном из первых исследований по оценке эффективности клозапина было показано, что при его применении выраженность такой симптоматики снижается ^[37]. Это не могло не привлечь к себе внимания, поскольку считалось, что типичные антипсихотические препараты на негативную симптоматику не влияют.

Leucht S., Barnes T.R.E., Kissling W. et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiat 2003

S. Leucht и соавт. ^[48], изучавшие другие препараты, установили, что по выраженности негативной симптоматики галоперидол эффективнее плацебо, а рисперидон и оланзапин эффективнее галоперидола; кветиапин не отличался от галоперидола. Однако, к сожалению, в этом исследовании не дифференцировались первичная (связанная с самим шизофреническим процессом) и вторичная (обусловленная воздействием нейролептических средств) негативная симптоматика.

Поэтому столь значимыми явились результаты исследования влияния оланзапина и клозапина на первичную негативную симптоматику ^{[41, 62]}: такого влияния обнаружено не было.

Некоторые исследования выполнены в аспекте действия антипсихотических средств на когнитивные функции. При этом уже было известно, что классические антипсихотики оказывают на эти функции незначительное воздействие. Предполагалось, что атипичные антипсихотические препараты должны быть в этом отношении более эффективными.

P. Harvey и R. Keefe ^[33] провели анализ посвященных этой проблеме исследований с предварительной оценкой их методологии. Из 20 проанализированных ими только пять были рандомизированными двойными слепыми и из них только два длились более 9 недель и только одно — более 26 недель.

Лишь в половине исследований сообщались дозировки использованных препаратов и в случаях, когда дозы указывались, они были слишком высокими — от 736 до 924 мг хлорпромазина (эквивалентно 14-18 мг галоперидола).

В связи с этим дозировкам препаратов стало уделяться особое внимание. Так, в двухлетнем двойном слепом исследовании M. Green и соавт. ^[30] сравнивали эффекты низких (5 мг) суточных доз галоперидола и рисперидона.

Авторы не обнаружили значимых различий в показателях, отражающих функциональное состояние вербальной памяти. Но R. Keete и соавт. ^[39] в двойном слепом рандомизированном исследовании продолжительностью 104 нед показали, что терапия оланзапином (средняя доза 11,3 мг/сут) и галоперидолом (средняя доза 4,87 мг/сут) положительно влияет на нейрокогнитивные показатели, причем значительных различий между этими препаратами обнаружено не было.

Таким образом, достаточно убедительных данных о влиянии атипичных антипсихотиков на первичную негативную симптоматику и нейрокогнитивные нарушения пока нет.

Их преимущества перед типичными нейролептиками в воздействии на позитивную симптоматику также пока вариабельны внутри группы, то есть имеются существенные различия в действии отдельных нейролептиков. Поэтому необходимо дальнейшее накопление наблюдений и проведение исследований с учетом необходимости устранения отмеченных выше методологических погрешностей.

Эффективность затрат

В настоящее время общепризнанно, что сравнение атипичных и типичных антипсихотических препаратов не может проводиться без учета экономического фактора их стоимости.

Известно, что цена новых препаратов значительно выше, чем классических нейролептиков. Так, затраты на атипичные антипсихотические препараты в 2001 г. в Департаменте по делам ветеранов (Veteran Administration) США составили 90 млн долларов — 11,8% от общих затрат на психиатрическую помощь в этой системе.

Если бы вместо атипичных препаратов применялись типичные, затраты составили бы только 11 млн долларов.

Обоснование столь высоких затрат на терапию атипичными антипсихотиками является важным вопросом для организаторов здравоохранения во всех странах, и аргументы в этом случае могут быть разными. Хотя, согласно большинству анализируемых исследований, затраты на атипичные антипсихотики оправданны.

Hamman J., Leucht S., Kissling W. Are the Second-Generation Antipsychotics Cost-effecrive? A Critical Review on the Background of Different Health Systems. Pharmacopsychiatry 2003

J. Hamman и соавт. считают, что этот вывод адекватен только для системы здравоохранения США. Дело в том, что в США очень высока стоимость госпитализации — 599 долларов в день и она допускает включение дорогостоящих средств. В Германии же стоимость госпитализации составляет всего 150-200 долларов в день, и в этом случае галоперидол, например, оказывается более экономически эффективным препаратом.

Авторы указывают также на наличие методологических ошибок во многих исследованиях по изучению эффективности затрат на антипсихотические препараты.

К таким же выводам приходит в своем обзоре A. Basu ^[7]. Отдельного упоминания заслуживает исследование R. Rosenheck и соавт. ^[63], также проведенное в США. В нем показано, что применение галоперидола в комбинации с бензотропином значительно более экономически выгодно, чем назначение оланзапина.

Искажение информации в исследованиях антипсихотических препаратов

Во многих зарубежных обзорных исследованиях, посвященных сравнению антипсихотических препаратов разных групп, указывается на возможность искажения информации в пользу более современных препаратов.

Так, S. Ahmer и соавт. ^[2] проанализировали зависимость результатов некоторых исследований эффективности антипсихотиков в зависимости от источников финансирования. Было показано, что в исследованиях, финансируемых фармацевтическими фирмами, достоверно чаще получались результаты в пользу вновь созданного препарата.

Заключение

На данный момент нет оснований считать, что атипичные антипсихотические препараты более эффективны в отношении негативной симптоматики и нейрокогнитивных нарушений.

Если говорить о позитивной симптоматике, то из атипичных антипсихотиков доказанные преимущества перед классическими препаратами касаются только клозапина.

Преимущества других атипичных антипсихотиков перед типичными по этому показателю не столь значительны и могут быть обусловлены с методологическими ошибками в исследованиях.

Переносимость типичных и атипичных препаратов существенно не различается. При применении типичных антипсихотиков выше риск развития как ранних, так и поздних экстрапирамидных осложнений.

Этот риск может быть существенно снижен при использовании препаратов в адекватных дозах и профилактическом назначении холиноблокаторов.

Атипичные антипсихотики являются фармакологически гетерогенной группой, и профили побочных эффектов отдельных препаратов внутри этой группы существенно варьируют.

При терапии некоторыми атипичными антипсихотическими препаратами повышен риск возникновения метаболических побочных эффектов (таких как ожирение, гипергликемия и сахарный диабет II типа).

Оценивая преимущества и недостатки типичных и атипичных нейролептиков, необходимо помнить и о существенных различиях в стоимости терапии.

По-видимому, на данный момент нет основания считать ни один из рассмотренных классов антипсихотических средств препаратами выбора для терапии шизофрении.

В каждом индивидуальном клиническом случае препараты должны выбираться из обеих групп в соответствии с индивидуальными особенностями больного, клинической картиной психического заболевания и с учетом развития тех или иных осложнений терапии.