Нейролептики

Список основных нейролептиков

Таблица 1. Источник: «Практическое руководство по лечению шизофрении» Американской психиатрической ассоциации, 2004. (Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia, 2nd ed. American Psychiatric Association, 2004.)

Эффективность нейролептиков

Выбор нейролептика определяется соотношением эффективности и вероятности побочных эффектов.

Краткосрочная эффективность обычно оценивается по уменьшению психических нарушений (продуктивной и негативной симптоматики) на протяжении 6—12 недель лечения.

Этот показатель достаточно точен, однако следует иметь в виду, что устранение симптомов острого периода не гарантирует хорошей адаптации больного в дальнейшем, поэтому для оценки нейролептика необходимо учитывать его долгосрочную эффективность.

Долгосрочная эффективность чаще всего оценивается по способности препарата предотвращать рецидивы. Диагностика рецидива по клиническим признакам довольно сложна, кроме того, разные авторы используют разные определения того, какое именно сочетание признаков следует считать рецидивом, из за чего результаты исследований могут сильно расходиться.

В связи с этим вместо частоты рецидивов во многих исследованиях используют частоту повторных госпитализаций. Этот показатель вполне однозначен и обеспечивает лучшую согласованность результатов. Кроме того, частота госпитализаций представляет собой суммарную оценку психической симптоматики и степени социальной адаптации.

Однако и этот показатель не свободен от недостатков; следует учитывать, в частности, что на частоту госпитализации влияет множество обстоятельств, не имеющих отношения к состоянию больного.

Оценка частоты рецидивов по частоте госпитализаций всегда дает меньшую величину (1—10% в месяц), чем оценка по клиническим признакам (5—20% в месяц).

В последнее время все шире применяются более совершенные методы оценки эффективности нейролептиков, позволяющие количественно оценить качество жизни, социальную и профессиональную адаптацию.

Для оценки расстройств высшей нервной деятельности разработаны разнообразные тесты. Показано, что многие из этих тестов позволяют достаточно точно предсказать степень социальной адаптации.

Сравнительный анализ,
касающейся эффективности и безопасности нейролептиков опубликован в статье Типичные и атипичные нейролептики

Побочные эффекты

Все нейролептики способны вызывать побочные эффекты, которые во многом определяют ход лечения, диктуя выбор препарата и заставляя менять один препарат на другой.

Нейролептики способны усилить проявления шизофрении, в том числе возбуждение, негативную и продуктивную симптоматику и расстройства мышления, могут повышать риск развития других заболеваний.

Многие побочные эффекты переносятся больными крайне тяжело, нередко вынуждая их прекратить лечение. Риск того или иного побочного действия нередко можно предсказать по активности нейролептика и спектру рецепторов, с которыми он взаимодействует.

Побочные эффекты могут быть обусловлены действием на рецепторы в ЦНС (экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемия, сонливость) либо вне ее (запоры, гипотония); причины некоторых из них (например, ожирения и гипергликемии) не известны.

Побочные эффекты, общие для многих препаратов, включая типичные и атипичные антипсихотики, описаны в статье Общие побочные эффекты нейролептиков.

Эти общие побочные эффекты включают неврологические нарушения (т. е. острые и хронические экстрапирамидные расстройства, злокачественный нейролептический синдром), сонливость, сердечно-сосудистые нарушения (гипотония,тахикардия и нарушения сердечной проводимости), антихолинергическое и антиадренергическое действие, увеличение веса, нарушения метаболизма глюкозы, гиперлипопротеидемию и расстройства половой функции.

Метаболические и эндокринные побочные эффекты

Известно, что при терапии типичными антипсихотиками существует риск возникновения гиперпролактинемии, связанной с гормональными нарушениями.

Однако в последнее время становится ясным, что антипсихотические препараты могут вызывать и другие гормональные и обменные нарушения. Среди этих осложнений наиболее серьезными являются повышение массы тела, гипергликемия, дислипидемия и сахарный диабет.

Повышение массы тела — наиболее частый побочный эффект. Ожирение и повышение массы тела могут нанести серьезный вред здоровью пациентов, так как они ассоциированы с гипертензией, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, инсультом и другими соматическими заболеваниями. Кроме того, повышение массы тела может быть причиной отказа больных от лечения.

Степень повышения массы тела различна при применении разных препаратов

Allison D.B., Mentore J.L., Heo M. et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiat 1999

Согласно данным, представленным в обзоре D. Allison и соавт., ее увеличение в течение 10 нед терапии клозапином составляет в среднем 4,5 кг, оланзапином - 4,15 кг, хлорпромазином - 2,58 кг, кветиапином - 2,18 кг (на 6-й неделе), рисперидоном - 2,10 кг, галоперидолом - 1,08 кг, флуфеназином - 0,43 кг, зипрасидоном - 0,04 кг, тогда как в группе плацебо она снижается на 0,74 кг.

Сходные данные имеются и в других публикациях ^{[1,2 ]}. При применении оланзапина масса тела увеличивается в течение 8-12 мес и в дальнейшем чаще всего остается на этом уровне ^[3]

Taylor D.M., McAskill R. Atypical antipsychotics and weight gain-a systematic review. Acta Psychiat Scand 2000

Согласно данным, представленным в систематическом обзоре D. Taylor и R. McAskill, существенное повышение массы тела (более чем на 7%) при терапии оланзапином, кветиапином и рисперидоном в 14-27% случаев происходит к 6-8-й неделе и у 40% больных через 3,5 года.

До сих пор не до конца ясен механизм повышения массы тела при лечении антипсихотическими препаратами. Выдвигались гипотезы об их воздействии на 5-HT_2a-, 5-HT_2c-, H₁-гистаминовые и α₁- и α₂-адренорецепторы.

Kroeze W.K., Hufeisen S.J., Popadak B.A. et al. H1-histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology 2003

В исследовании W. Kroeze и соавт. подтверждено, что аффинность антипсихотических препаратов к Н₁-рецепторам коррелирует с их воздействием на массу тела. В этой работе 15 из 17 изучавшихся препаратов (классических и современных) были разделены на две группы — влияющих и не влияющих на массу тела на основании данных об их аффинности к Н₁-рецепторам.

Но есть основания предположить, что воздействие на Н₁-рецепторы не является единственным механизмом повышения массы тела при применении антипсихотических препаратов. Так, сульпирид, являющийся селективным блокатором D₂/D₃-рецепторов и не взаимодействующий с Н₁-рецепторами, провоцирует выраженное повышение массы тела у некоторых больных.

Терапия антипсихотическими препаратами может приводить также к гиперлипидемии, гипергликемии и развитию сахарного диабета II типа. Частота этих осложнений недостаточно определена, но в соответствии с имеющейся информацией можно сделать вывод о ее неоднозначности для разных препаратов.

Механизмы, определяющие эти побочные эффекты, изучены недостаточно. Некоторые из них связывают с развитием ожирения, поскольку оно является известным фактором риска сахарного диабета II типа. Вместе с тем есть данные о возникновении сахарного диабета у пациентов с нормальной массой тела.

Предполагают, что отдельные антипсихотические препараты могут непосредственно влиять на чувствительность к инсулину и его секрецию.

Newconer J.W. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs 2005

D. Dwyer и соавт. в исследованиях in vitro показали, что клозапин, оланзапин и хлорпромазин могут, взаимодействуя с переносчиками глюкозы, блокировать ее обратный захват, тогда как галоперидолу подобный эффект не свойствен.

По современным представлениям возникновение гиперлипидемии при терапии антипсихотиками также связано с повышением массы тела, хотя обсуждаются и другие возможные механизмы возникновения данного побочного эффекта.

Gardner D.M., Baldessarini R.J., Waraich P. Modern antipsychotic drugs: a critical overview. СMAJ 2005

R. Gardner и соавт. на основании анализа литературы оценили риск возникновения нарушений обмена глюкозы и липидов как высокий при использовании клозапина и оланзапина, как промежуточный при назначении кветиапина и низкопотентных классических антипсихотических препаратов типа хлорпромазина и тиоридазина и как минимальный при использовании арипипразола, рисперидона, зипрасидона, а также галоперидола и других высокопотентных классических антипсихотических препаратов.

Гиперпролактинемия при использовании классических антипсихотических препаратов возникает достаточно часто. Они наблюдаются у 60% женщин и 40% мужчин, принимающих классические антипсихотики или рисперидон.

При этом обычно речь идет об умеренной гиперпролактинемии. При терапии клозапином, оланзапином, кветиапином и зипрасидоном в большинстве случаев она может быть транзиторной.

Рисперидон не отличается от типичных антипсихотиков по воздействию на уровень пролактина, а при лечении амисульпиридом эти сдвиги могут быть более выраженными, чем при применении типичных антипсихотиков.

Частота возникновения связанных c гиперпролактинемией осложнений, таких как аменорея, галакторея, эректильная и эякуляторная дисфункция, составляет примерно 10-15%.

Таким образом, при применении антипсихотических препаратов возможно появление эндокринных и метаболических побочных эффектов. Клинически значимая гиперпролактинемия может возникнуть при применении как типичных антипсихотиков, так и атипичных — рисперидона и арипипразола. Повышение массы тела часто возникает при использовании многих (но не всех) атипичных антипсихотических препаратов.

Кроме того, при применении многих атипичных антипсихотических препаратов повышен риск возникновения гипергликемии, дислипидемии и сахарного диабета II типа. Особенно высок он при применении оланзапина и клозапина

Пролонгация интервала QT

Прием некоторых антипсихотических препаратов приводит к пролонгации вентрикулярной реполяризации, что представляется удлинением интервала QT на ЭКГ. Удлинение интервала QT ассоциировано с повышенным риском возникновения полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes) и внезапной сердечной смерти, особенно когда интервал QTс (интервал, корригированный по частоте сердечных сокращений) превышает 500 мс.

Точный риск удлинения QT неизвестен для отдельных антипсихотических препаратов, но оно имеет место при использовании как современных, так и классических препаратов. Из старых препаратов тиоридазин и мезоридазин перестали использоваться ввиду высокой вероятности возникновения этого осложнения при их применении.

Из используемых в настоящее время препаратов наиболее опасен в отношении пролонгации интервала QT зипрасидон. Применение этого препарата приводит к удлинению интервала QTс на 30-60 мс у 12,3% пациентов.

Считается, что при терапии зипрасидоном желательно проводить контроль ЭКГ. В целом антипсихотические препараты следует применять с осторожностью при сочетании с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT.

Повышенный риск смерти

В последнее время появились настораживающие данные о связи антипсихотической терапии с повышением риска смерти больных. На основании анализа результатов 17 исследований, в которые были включены 5106 пожилых пациентов с психотической деменцией, американским агентством по контролю за продуктами питания и лекарствами (US FDA) было сообщено об 1,6-1,7-кратном повышении риска смерти при использовании всех современных антипсихотических препаратов, включая клозапин и зипрасидон.

Эта информация была внесена в аннотации современных антипсихотических препаратов. В целом средняя частота случаев смерти в течение 10 нед составляет 4,5% для современных антипсихотических препаратов и 2,6% для плацебо.

Риск возникновения инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровообращения, согласно результатам четырех плацебо-контролируемых исследований, составляет 3,3% при применении рисперидона и 1,1% в группах принимающих плацебо ^{[4, 5]}.

Но существует и большое ретроспективное исследование ^[6], в котором установлены незначительные различия в частоте развития ишемического инсульта между 14 856 пожилыми пациентами, принимавшими классические антипсихотики, и 13 503 принимавшими рисперидон, 3459 — оланзапин и 883 — кветиапин.

Wang P.S., Schneeweiss S., Avorn J. et al. Risk of death in elderly users of conventional vs. atypical antipsychotic medications. N Engl J Med 2005

Большое ретроспективное исследование с оценкой риска смерти при применении современных и классических антипсихотических препаратов у 22 890 пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Согласно его результатам, риск смерти при применении типичных антипсихотических препаратов не ниже, чем при использовании атипичных антипсихотиков ^[7].

Следует заметить, что объективность двух исследований не очень высока в связи с их ретроспективным характером и отсутствием контрольных групп. Поэтому необходимы дальнейшие усилия по определению риска возникновения нарушений мозгового кровообращения и смерти при применении типичных и атипичных антипсихотических препаратов.