Эффективность
Шесть из восьми двойных слепых рандомизированных испытаний, посвященных клозапину, показали его преимущество перед типичными нейролептиками (галоперидолом и хлорпромазином).
Пять из этих испытаний вошли в метаанализ, где основным критерием эффективности было клинически значимое улучшение. Такое улучшение при лечении клозапином достигалось в 2,5 раза чаще, чем при лечении типичными нейролептиками.
Исследования
Особого внимания заслуживает эффективность клозапина как средства предотвращения самоубийства. В двухлетнем рандомизированном испытании участвовали 980 больных шизофренией и шизоаффективным психозом с высоким риском самоубийства (попытки самоубийства в анамнезе, суицидальные мысли).
Больным случайным образом назначили клозапин или оланзапин. Попытку самоубийства совершили 34 человека из группы клозапина и 55 из группы оланзапина. Клозапин лучше устранял и другие проявления суицидального поведения.
В нескольких исследованиях показано,что клозапин устраняет также враждебность и агрессивность, не поддающиеся лечению другими нейролептиками.
Что касается когнитивных расстройств, то результаты испытаний дали противоречивые результаты: по одним показателям клозапин улучшал состояние, по другим — не влиял на него или даже приводил к ухудшению.
Эффективность клозапина в период ремиссии изучали в ряде не слепых обсервационных исследований, которые показали, что клозапин способен снизить риск рецидива у больных с резистентной шизофренией.
Ценность этих исследований невелика: в некоторых из них участвовали только больные, которым помогал клозапин, в других отсутствовала контрольная группа.
В крупном не слепом рандомизированном испытании группу пациентов, получавших клозапин, сравнивали с группой пациентов, лечившихся обычными методами под наблюдением сотрудников государственной больницы. В течение 2 лет наблюдения в группе клозапина число госпитализаций было существенно ниже, чем в контрольной группе.
В единственном двойном слепом испытании сравнивали частоту повторной госпитализации у больных с резистентной шизофренией, получавших клозапин или галоперидол; длительность наблюдения составила 1 год.
Разницы в частоте госпитализаций не обнаружили, однако в группе клозапина средняя продолжительность госпитализации оказалась меньше.
Исследования, проведенные на других группах больных, в том числе с первым эпизодом шизофрении, с шизофренией, чувствительной к медикаментозному лечению, с шизоаффективным психозом, говорят лишь о небольшом превосходстве клозапина или вообще его не находят.
Сравнения клозапина с другими атипичными антипсихотиками обычно показывают примерно равную эффективность, однако эти результаты следует оценивать с осторожностью, поскольку дозы клозапина были невелики.
Таким образом, клозапин следует назначать в первую очередь больным с недостаточным терапевтическим ответом при лечении другими нейролептиками. Назначение клозапина показано также при суицидальных мыслях и суицидальном поведении. Кроме того, препарат целесообразно использовать при стойкой враждебности и агрессивности.
Побочные эффекты
Относительно часто наблюдаются повышенное слюноотделение и слюнотечение; скорее всего, они вызваны замедленным сглатыванием слюны из-за нарушения механизмов глотания, а также тем, что клозапин стимулирует М4-холинорецепторы и блокирует α-адренорецепторы. При слюнотечении перед сном на подушку кладут полотенце.
Данных по медикаментозной терапии недостаточно, есть сообщения об эффективности М-холиноблокаторов и α-адреностимуляторов. Однако,поскольку клозапин сам обладает выраженными антихолинергическими свойствами, антихолинергические препараты применяют крайне осторожно, чтобы избежать возможных побочных эффектов, таких, как запор или когнитивные нарушения.
В первые недели лечения возможна лихорадка (> 38°С), обычно она проходит самостоятельно или поддается симптоматическому лечению. В то же время лихорадка может быть признаком злокачественного нейролептического синдрома, агранулоцитоза и кардиомиопатии, поэтому при ее появлении следует исключить эти опасные состояния.
Риск агранулоцитоза (абсолютное число нейтрофилов ниже 500 мкл-1) при лечении клозапином составляет 1,3% в год. Он наиболее высок в первые 6 месев лечения, и в этот период число лейкоцитов и нейтрофилов определяют еженедельно. В дальнейшем анализ можноповторять раз в 2 нед, поскольку риск агранулоцитоза, судя по всему, существенно снижается (примерно 3 случая на 1000).
Уровень лейкоцитов должен оставаться выше 3000 мкл-1, а абсолютное число нейтрофилов — выше 1500 мкл-1. В 1989 г. в США было 149 случаев агранулоцитоза, из них 48 (32%) окончились смертью. С внедрением систематического наблюдения за уровнем лейкоцитов число смертных случаев заметно снизилось.
Между 1989 и 1997 гг. среди 150 409 больных, получавших клозапин и включенных в регистр, который ведет производитель препарата, наблюдалось 585 случаев агранулоцитоза, из них смертью закончилось только 9. Таким образом, систематическое наблюдение за уровнем лейкоцитов позволило снизить частоту агранулоцитоза до 0,5%.
Риск миокардита с развитием кардиомиопатии, сердечной недостаточности и летальным исходом при применении клозапина выше в 17—322 раза. Абсолютный риск, по разным оценкам, составляет от 1 к 500 до 1 к 10 000.
Сообщения о сопутствующей эозинофилии позволяют предположить, что это осложнение обусловлено иммунным механизмом с участием IgE. Большинство случаев приходится на первые месяцы лечения, возможно, в дальнейшем риск снижается.
Клозапин может вызывать эпилептические припадки. В среднем риск составляет 2,8%. С увеличением дозы риск повышается: при низких дозах (< 300 мг/сут) риск составляет 1%, при средних (300—599 мг/сут) — 2,7%, а при высоких (> 599 мг/сут) —4,4%. Риск припадков повышается также при быстром увеличении дозы клозапина.
Скорость увеличения дозы не должна превышать 25—50 мг/сут. При применении клозапина описаны панкреатит, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, гепатит иэозинофилия. Из-за малого числа сообщений не ясно, можно ли считать клозапин причиной этих явлений.
Выраженность всех основных побочных эффектов клозапина приведена в Таблице 2. Побочное действие нейролептиков
Применение
Перед началом лечения проводят общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы, оценивают общее состояние больного, исследуют сердечно-сосудистую систему. Если у больного имеется заболевание сердца, при планировании лечения следует принимать во внимание возможность осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
Лечение начинают с низкой дозы (12,5—25 мг один-два раза в сутки), ее постепенно повышают (не более чем на 25—50 мг/сут), ориентируясь на переносимость, пока не будет достигнут эффект. Более быстрое повышение дозы недопустимо: это грозит тяжелой гипотонией, сонливостью и эпилептическими припадками.
В период повышения дозы следят за состоянием сердечно-сосудистой системы, регулярно проводят ортостатическую пробу (определение ЧСС и АД в положении лежа и сидя), спрашивают, не возникает ли при этом головокружение.
Поскольку начальный период лечения чреват тяжелыми осложнениями, подбор дозы лучше проводить в стационаре (особенно если необходимо быстро достичь терапевтической дозы, если дома за больным некому следить, а также при склонности к ортостатической гипотонии и эпилептическим припадкам).
Для снижения риска побочных реакций важно постоянно наблюдать за больным во время лечения. Инструкция по применению клозапина требует определения числа лейкоцитов и нейтрофилов перед началом лечения, еженедельно в первые 6 месяцев и по меньшей мере раз в 2 неделю в дальнейшем.
Лечение клозапином не начинают при уровне лейкоцитов < 3500 мкл-1, если препарат вызывал лейкопению или агранулоцитоз, а также при миелопролиферативных заболеваниях в анамнезе. При поддерживающей терапии нужно предупредить больного, чтобы он немедленно сообщал о любых признаках инфекции (боль в горле, лихорадка,слабость, сонливость).
Уровень лейкоцитов < 2000мкл-1 или нейтрофилов < 1000 мкл-1 — признаки угрожающего агранулоцитоза. В этом случае клозапин немедленно отменяют, подсчет лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы проводят ежедневно, следят за признаками инфекции, при необходимости проводят стернальную пункцию: при выявлении угнетения лейкопоэза больного помещают в стерильный бокс.
При числе лейкоцитов 2000—3000 мкл-1 или нейтрофилов 1000— 1500 мкл-1 клозапин отменяют, подсчет лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы проводят ежедневно, следят за признаками инфекции. Прием клозапина может быть возобновлен, если признаки инфекции отсутствуют, число лейкоцитов превышает 3000 мкл-1, а число нейтрофилов — 1500 мкл-1.
Пока число лейкоцитов не превысит 3500 мкл-1, подсчет лейкоцитов проводят 2 раза в неделю. Если число лейкоцитов составляет3000—3500 мкл-1, если оно снижается до 3000 мкл-1 за 1—3 недели или если встречаются незрелые формы лейкоцитов, то подсчет лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы повторяют.
Если число лейкоцитов составляет 3000—3500 мкл-1, а число нейтрофилов > 1500 мкл-1, подсчет лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы продолжают с периодичностью 2 раза в неделю, пока число лейкоцитов не превысит 3500 мкл-1. При немедленном прекращении приема клозапина агранулоцитоз обратим.
В случае развития агранулоцитоза клозапин немедленно отменяют и начинают активную терапию, направленную на устранение осложнений, например сепсиса. Для стимуляции гранулоцитопоэза и скорейшего разрешения агранулоцитоза используют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Для лечения агранулоцитоза и его профилактики у предрасположенных лиц используют также литий.
После эпизода лейкопении лечение клозапином нередко удается возобновить, тем не менее риск ее рецидива велик. Клозапин не следует повторно назначать больным, перенесшим агранулоцитоз (число нейтрофилов < 500 мкл-1): в этом случае рецидив почти неизбежен.
На практике клозапин повторно назначают только в тех случаях, когда число лейкоцитов не падало ниже 2000 мкл-1, число нейтрофилов оставалось выше 1500 мкл-1, многочисленные попытки лечения другими нейролептиками были безуспешными, а клозапин давал четкий положительный результат. Кроме того, при лечении клозапином следует контролировать вес, уровень глюкозы крови и липидный профиль.
В связи с риском миокардита больного необходимо предупредить, чтобы он немедленно сообщал о всех симптомах, которые могут быть проявлением миокардита (лихорадка, слабость, боль в груди, сердцебиение, тахикардия,одышка, отеки). При появлении таких симптомов больного необходимо осмотреть и, если подозрение на миокардит остается, направить к кардиологу.
Показания к кардиологическому обследованию включают, кроме того, тахикардию, артериальную гипотонию, снижение пульсового давления, дыхательную недостаточность, отеки, изменения сегмента ST и зубца T на ЭКГ, аритмию и эозинофилию, особенно если эти симптомы появляются в первые месяцы лечения.
Дозировки
В какой дозе следует назначать клозапин, можно судить только по косвенным данным, поскольку контролируемых испытаний эффективности разных доз клозапина не проводилось. В обзоре 16 испытаний клозапина в Европе и США подсчитано, что средняя доза в Европе составляла 283,7 мг/сут, а в США — 444 мг/сут.
Ряд авторов предлагают при подборе дозы ориентироваться на сывороточную концентрацию препарата, которая должна составлять 200—400 нг/мл. Обычно такая концентрация достигается при дозе 300—400 мг/сут. У больных, которым клозапин помогает, эффект обычно достигает максимума после 6—12 недель лечения, однако он может нарастать и в дальнейшем, даже после 6—12 месяцев. Если клозапин не дает эффекта через 12 недель, дальнейшее лечение следует признать бесперспективным.
Период полувыведения
Период полувыведения (T1/2) клозапина составляет около 12 часов, стационарная сывороточная концентрация достигается в течение 2—3 суток. Клозапин метаболизируется цитохромом P450, главным образом изоферментом IA2, атакже IIC19, IID6 и IIIA4.
При приеме препаратов, ингибирующих изоферменты цитохрома P450 (например, циметидин, кофеин, эритромицин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин), уровень клозапина в сыворотке может значительно возрасти. Вещества, индуцирующие цитохром P450 IA2 (например, фенитоин, никотин, рифампицин), могут существенно его снизить.
Если больной начал или бросил курить, то это может существенно повлиять на уровень клозапина. Прием препаратов, которые могут снижать уровень лейкоцитов (например, карбамазепин), увеличивает риск агранулоцитоза; подобных препаратов следует избегать.
При приеме клозапина в сочетании с бензодиазепинами и другими психоактивными препаратамиописаны случаи остановки дыхания и кровообращения. Использовать такие сочетания следует с осторожностью.
