Экстрапирамидные симптомы и поздняя дискинезия при лечении нейролептиками


Экстрапирамидные симптомы и поздняя дискинезия при лечении нейролептиками

Хотя нейролептики в последние десятилетия стали краеугольным камнем лечения шизофрении, с их применением связан ряд моторных нарушений, которые можно разделить на две основные группы: экстрапирамидные симптомы (ЭПС) и позднюю дискинезию (ПД).


Экстрапирамидные симптомы

Экстрапирамидные симптомы включают в себя акатизию, дистонию, лекарственный паркинсонизм [2] и могут возникать как в течение первых суток (недель) после назначения антипсихотика или повышения его дозы, так и позднее.

В зависимости от их выраженности и стойкости ЭПС способны вызывать дискомфорт, нарушения функционирования, стигматизацию, снижение приверженности приему антипсихотика, соматические осложнения (например, травмы при падениях вследствие паркинсонизма).

В метаанализе двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований, в которых атипичные антипсихотики сравнивались с традиционными нейролептиками, включая CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), показано, что при приеме любых атипичных антипсихотиков риск развития ЭПС ниже, чем на терапии галоперидолом.

Однако только у пациентов, получавших оланзапин, клозапин и рисперидон, риск ЭПC был ниже, чем у больных, лечившихся низкопотенциальными типичными антипсихотиками [3].

Эти результаты соотносятся с представлениями об индивидуальном профиле типичных и атипичных препаратов в отношении ЭПС, что подчеркивает необходимость учета переносимости скорее отдельных лекарственных средств, нежели целых классов психотропных препаратов [4, 5].

Так, молодые люди, видимо, в большей степени подвержены развитию острой дистонии [6], а пожилые пациенты – лекарственного паркинсонизма [7].

Различия между антипсихотиками по профилю экстрапирамидных симтомов относят на счет отличающихся механизмов действия, включая степень связывания с D2-дофаминовыми и серотониновыми рецепторами типа 2, а также М-холинорецепторами. Относительная значимость этих механизмов может варьировать в зависимости от конкретного препарата.

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия (ПД) представляет собой стойкое моторное нарушение, которое может быть не только тяжелым, но и необратимым. Считается, что риск развития ПД и вероятность ее персистирования возрастают по мере увеличения длительности лечения и суммарной дозы антипсихотика.

Кроме того, ПД может развиваться, хотя и достаточно редко, после относительно непродолжительного периода лечения в низких дозах или уже после прекращения приема препарата.

Поздняя дискинезия обычно начинается с патологических движений губ и языка, однако может прогрессировать, вовлекая другие части тела, а также манифестировать широким кругом непроизвольных движений.

ПД представляет собой стигматизирующее явление. При ее тяжелой форме наблюдается выраженная дезадаптация, сопряженная с затруднениями приема пищи, артикуляции, передвижения и дыхания [8].

Развитию ПД способствует множество факторов риска, включая длительный прием антипсихотиков и поздний возраст [8–11], а также женский пол у пожилых, коморбидные аффективные расстройства, острые ЭПС, рассовую принадлежность, сахарный диабет [8, 12–15].

Механизм, предположительно лежащий в основе поздней дискинезии, обусловлен длительной блокадой постсинаптических дофаминовых рецепторов, дофаминовой гиперчувствительностью, повреждением в процессе нейролептической терапии интернейронов стриатума, медиатором которых являются гамма-аминомасляная кислота или ацетилхолин.

В одном из метаанализов установлено, что пациенты, получавшие атипики, характеризовались более низким риском ПД по сравнению с больными, лечившимися галоперидолом [10].

Предполагается, что это обусловлено менее выраженной блокадой D2-рецепторов в базальных ганглиях, а также невысокой вероятностью постсинаптической дофаминергической гиперчувствительности [16]. Однако остается неизвестным, отличаются ли друг от друга атипичные антипсихотики по способности вызывать ПД.

Экстрапирамидные симптомы и поздняя дискинезия при шизофрении

В публикации D.Novick и соавт. (2010 г.) для изучения клинических параметров, связанных с экстрапиамидных расстройств и поздней дискинезии, использовались данные европейского исследования исходов у амбулаторных больных шизофренией SOHO – Schizophrenia Outpatient Health Outcomes.

Целью авторов было определение частоты и срока возникновения ЭПС и ПД в течение трехлетнего периода катамнестического наблюдения, а также исходных факторов, ассоциированных с развитием этих феноменов, у больных шизофренией в возрасте 18 лет и старше, которым назначался один из антипсихотиков (оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприд, клозапин, пероральный или депонированный типичный нейролептик).

Включались как случаи первичного назначения антипсихотиков, так и смены терапии. Формирование выборки осуществлялось методом стратификации «с запасом» в целях набора 2 когорт пациентов с похожими характеристиками: 1-я – получает оланзапин, 2-я – принимает другой антипсихотик.

Все решения относительно оказания медицинской помощи пациентам принимались лечащими врачами и не зависели от дизайна исследования.

Пациенты были распределены в следующие когорты согласно терапии антипсихотиками, назначенной при базовом обследовании: оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприд, клозапин, пероральный типичный антипсихотик и типичный антипсихотик в форме депо.

Оценка состояния больных производилась при исходном обследовании, через 3 и 6 мес, а затем каждые полгода до 3 лет после включения в исследование.

Основным параметром исхода в исследовании SOHO выступала клиническая тяжесть шизофрении, которая оценивалась с помощью шкалы, основанной на шкале общего клинического впечатления (CGI) [18] и фиксирующей позитивные, негативные, когнитивные, депрессивные и общие симптомы на день обследования. Значения шкалы варьировали от 1 (не болен) до 7 (среди наиболее тяжело больных).

Также на визитах исследования регистрировались демографические показатели и другие параметры, характеризующие пациентов: первый/повторный приступ шизофрении, индекс массы тела (BMI), возраст первого обращения, нынешний возраст, пол, страна проживания, брачный и профессиональный статус, социальная активность, сопутствующая терапия (антихолинергические препараты, антидепрессанты, анксиолитики/гипнотики, нормотимики), наличие ЭПС и ПД, приверженность терапии, зависимость от ПАВ, враждебность, гинекомастия, соматический статус (качество жизни и функционирования определялось с использованием европейской дименсиональной визуальной аналоговой шкалы качества жизни – EQ-VAS** [23]).


Экстрапирамидальные симптомы (дистония, акатизия, паркинсонизм) и поздняя дискинзия, развившиеся на фоне терапии антипсихотиками, оценивались отдельно участвующими в исследовании психиатрами по шкале, включающей 4 пункта:

  1. не выявляются,
  2. выявляются, но не оказывают значительного влияния на уровень функционирования пациента или качество жизни, связанное со здоровьем;
  3. выявляются и значительно влияют на уровень функционирования пациента или качество жизни, связанное со здоровьем;
  4. выявляются и сводят к нулю терапевтический эффект.

В данном исследовании ЭПС и ПД расценивались как два дихотомических исхода (отсутствуют / присутствуют).

Считалось, что они имеют место, если состояние пациента ранжировалось в пределах от 2 до 4 пункта согласно указанной шкале при любом обследовании, проведенном после базовой оценки.

В статистический анализ исследования включались только больные, получавшие один антипсихотик, состояние которых оценивалось по меньшей мере 1 раз в течение 3 лет. Было проведено два различных независимых анализа для ЭПС и ПД.

Анализ частоты возникновения ЭПС или ПД осуществлялся для всех пациентов, не имевших соответствующих проявлений при базовой оценке. Кривые Каплана-Майера использовались для определения долей пациентов, у которых развились экстрапирамидные симптомы и поздняя дискинезия, а также для установления времени до прекращения лечения в течение 3-х лет наблюдения в соответствии с принадлежностью пациентов к когорте того или иного препарата.

Для установления же момента развития ЭПС или ПД использовался анализ выживаемости. Пациенты исключались, если осуществлялась смена препарата или они исчезали из поля зрения исследователей.

Для анализа факторов, ассоциированных со временем развития ЭПС или ПД, применялись две различные модели Кокса, предназначенные для оценки пропорциональной регрессии рисков, скорректированные по исходным различиям терапевтических когорт.

Всего на момент базовой оценки прием одного антипсихотика начали 7728 пациентов. Из них при исходном обследовании ЭПС отсутствовали у 4893 (63,3%), а ПД – у 6921 (89,6%).

Экстрапирамидальные симптомы

Из 4893 пациентов без ЭПС 56,3% были мужского пола (средний возраст 38,2±12,9 лет). Доля женщин варьировала от 40,6% – в когорте принимавших рисперидон, до 54,4% – в когорте принимавших пероральный типичный препарат.

Кроме того, доля пациентов, одновременно принимавших антихолинергический препарат при базовой оценке, варьировала от 3,2% в когорте принимавших кветиапин до 20,5 и 21,5% среди принимавших типичные пероральные и депо-препараты соответственно.

Через 3 года лечения отмечались значительные различия по частоте развития ЭПС между когортами, которая варьировала от 7,7% до 32,8% в зависимости от антипсихотического препарата, назначенного при базовой оценке. 

Различия между когортами были статистически достоверны (р<0,001). Большинство случаев возникновения ЭПС наблюдалось в течение первых 3 месяцев лечения, однако новые симптомы могли развиться в любое время в течение 3 лет наблюдения.

Как показал анализ факторов, ассоциированных с развитием экстрапирамидных симптомов, согласно регрессионной модели Кокса, пациенты, принимающие типичные депо-препараты, пероральные типичные препараты, рисперидон и амисульприд, были подвержены значительно более высокому риску (р<0,01) развития ЭПС, чем пациенты, принимающие оланзапин (группа сравнения) и клозапин (р=0,041).

Кроме того, со значительно более высоким риском развития ЭПС (р<0,001) был ассоциирован более высокий балл по GCI при базовой оценке (т.е. складывалась более тяжелая клиническая картина).

Подобные результаты были получены при ограничении анализа пациентов без ЭПС и не принимавших антихолинергические препараты при базовой оценке.

Единственная разница – отсутствие отличий по риску развития ЭПС между оланзапином и клозапином. Так как пациенты, сменившие терапию между визитами, не были обследованы в отношении наличия ЭПС или ПД в момент смены лечения, возможно, что такие больные могли быть не учтены и ошибочно не распознаны как имеющие экстрапирамидные симптомы или позднюю дискинезию.

Для исключения этой возможной систематической ошибки был проведен анализ чувствительности с исключением пациентов, сменивших терапию между визитами, что подтвердило основные результаты.

Выявлены статистически достоверные различия по времени до прекращения лечения между когортами терапии (р<0,001).

Поздняя дискинезия

Из 6921 пациента без ПД при базовой оценке 56,9% были мужского пола (средний возраст – 39,0±13,0 лет). В когорте получавших клозапин была самая маленькая доля женщин (39,0%) но самая высокая степень тяжести заболевания (общая, позитивная, негативная и когнитивная оценка по CGI).

Среди всех пациентов без признаков ПД при базовой оценке у 30,8% выявлялись при этом ЭПС (от 25,9 до 34,7%) и 12,9% одновременно использовали антихолинергические препараты (от 7,9 до 29,9%).

Через 3 года лечения заболеваемость ПД варьировала от 2,8% – в когорте принимавших оланзапин, до 11,1% – в когорте принимавших типичный депо-препарат.

Оценка времени развития ПД по методу Каплана–Мейера в когортах терапии показала, что риск развития ПД сохранялся от момента начала лечения до окончания 3-летнего периода катамнестического наблюдения.

Различия между когортами были статистически значимыми (р<0,001). Регрессионный анализ Кокса показал, что у пациентов в когортах типичных антипсихотиков (перорально или в депо-форме) и рисперидона риск развития ПД был значительно выше по сравнению с пациентами, принимавшими оланзапин (группа сравнения).

Кроме того, отмечался значительно более высокий риск развития поздней дискинезии среди пациентов старшего возраста и у больных гинекомастией. При повторном введении данных в модель с заменой параметра возраста на время с момента манифестации заболевания авторами было установлено следующее.

Более длительный период с начала заболевания был ассоциирован с более высокой частотой развития ПД (HR, 1,02; р<0,05). Тест с остальными переменными показал сходные результаты, за исключением негативных симптомов, которые в этот раз не были значимыми.

В анализе ПД также отмечались значимые различия между когортами терапии по времени до прекращения лечения (р<0,001). При обсуждении результатов исследования авторы приходят к заключению, что пациенты, принимавшие типичные антипсихотические препараты (пероральные или в депо-форме), были подвержены значительно более высокому риску развития экстрапирамидных симптомов по сравнению с больными, получавшими оланзапин.

Это подтверждает ранее полученные данные о том, что антипсихотики имеют разный профиль ЭПС [5]. В частности, некоторые исследования указывают, что пациенты, лечившиеся рисперидоном (особенно в высоких дозах), подвержены более высокому риску развития ЭПС, чем больные, принимающие другие атипичные препараты.

В Кохрановском обзоре сообщалось, что использование корректоров для уменьшения ЭПС наблюдалось значительно чаще у пациентов, принимающих рисперидон, чем у больных, лечившихся оланзапином (25 и 18% соответственно).

Одно рандомизированное исследование показало, что больные с возникшей в результате лечения острой дистонией или паркинсонизмом реже нуждались в приеме антихолинергических препаратов при переходе на оланзапин по сравнению с пациентами, принимавшими рисперидон.

Kapur и Seeman подчеркивали важность итенсивности связывания с D2-рецепторами и скорости диссоциации от них. Полученные D. Novick и соавт. (2010 г.) результаты в значительной степени согласуются с этой гипотезой: наблюдалась высокая частота развития ЭПС при приеме типичных препаратов, рисперидона и амисульприда, которые обладают относительно высокой аффинностью к D2-рецептору.

Дифференциальный риск развития ЭПС в различных когортах был сходен при ограничении анализа пациентами без ЭПС и не принимавшими антихолинергические препараты при базовой оценке. Это указывает на то, что различная частота ЭПС, наблюдаемая в течение 3-летнего периода в этих когортах, обусловлена не отменой антихолинергических препаратов, назначенных при базовой оценке, а появлением ранее скрытых ЭПС.

Важным результатом данного исследования стало обнаружение ассоциации между развитием ЭПС и степенью тяжести заболевания при базовой оценке, согласно которой пациенты с более выраженным заболеванием были более склонны к развитию ЭПС.

Одно из возможных объяснений этой ассоциации – лечение более тяжелых больных более высокими дозами антипсихотических препаратов, т.е. действительным фактором риска является более высокая доза препарата, а не тяжесть заболевания по CGI. Более тяжелое заболевание при базовой оценке было предиктором развития ЭПС при лечении антипсихотиками в 2 других исследованиях с участием пациентов с первым эпизодом психоза [28, 29].

В отношении поздней дискинезии авторы установили, что риск ее развития увеличивается практически пропорционально росту длительности лечения. Это согласуется с данными литературы, которые указывают на линейный прирост заболеваемости ПД, как минимум в течение первых 5 лет терапии антипсихотиками.

Например, в проспективном исследовании с участием пациентов, получавших лечение типичными антипсихотиками, кумулятивная заболеваемость ПД составила 5, 19 и 26% через 1, 4 и 6 лет соответственно [13].

Один метаанализ показал, что у пациентов, получавших лечение атипичными антипсихотиками, заболеваемость ПД ниже, чем у больных, принимавших типичные препараты [10]. Однако оставалось неясным, отличается ли риск развития ПД у разных атипичных средств.

Отчасти это обусловлено низкой ежегодной частотой развития новых случаев ПД, что указывает на необходимость проведения широкомасштабных длительных исследований для оценки возможных различий по риску развития ПД в группах пациентов, получающих лечение различными антипсихотическими препаратами.

В данном исследовании авторы обнаружили, что у пациентов, принимающих рисперидон или типичный антипсихотический препарат, риск развития ПД оказался выше в 2,7 раза по сравнению с больными, лечившимися оланзапином. Эти данные согласуются с результатами, полученными в других исследованиях [30–32].

Патофизиологические характеристики ПД неясны, предполагается участие множества механизмов, включая D2-гиперчувствительность [33] и снижение трансмиссии гамма-аминомасляной кислоты [34, 35].

Гипотеза гиперчувствительности к дофамину [33] утверждает, что блокада стриарных D2-рецепторов антипсихотическими препаратами приводит к их «ап-регуляции» и развитию гиперактивности стриарной дофаминергической системы, что проявляется развитием ПД.

Эта модель объясняет некоторые клинические характеристики ПД, включая повышенный риск ее развития при приеме препаратов, являющихся мощными D2-блокаторами. Но она не может объяснить ряд других особенностей: например, тот факт, что гиперстимуляция активности D2-рецепторов развивается уже в течение нескольких дней после начала приема антипсихотического препарата, а ПД может манифестировать спустя месяцы или годы после начала лечения.

Эти противоречия, возможно, указывают на существование множества механизмов и этиологических факторов. Как и в некоторых ранее проведенных исследованиях [11, 36–38], D.Novick и соавт. (2010 г.) обнаружили ассоциацию между ПД и негативными симптомами, хотя в ряде других работ такой ассоциации обнаружено не было [39, 40].

В отличие от исследования CATIE [11] не было выявлено ассоциации между ПД и позитивными симптомами. В исследовании SOHO среди пациентов без ПД при обследовании на первом визите заболеваемость ПД в течение 12 мес была ассоциирована с ухудшением общей тяжести симптомов по CGI [41].

Напротив, в данной работе такой ассоциации в течение 3 лет наблюдения не отмечалось. Наличие гинекомастии являлось предиктором в отношении более быстрого развития ПД в течение 3 лет наблюдения.

Эти данные согласуются с результатами наблюдения в течение 12 мес в исследовании SOHО, в котором новые случаи ПД были ассоциированы с сексуальными нарушениями, зависящими от пролактина, в том числе с гинекомастией [42].

Авторы обнаружили, что фактором риска развития ПД оказался возраст, но не пол больных. Это является существенным доказательством более высокого риска развития ПД у пожилых пациентов и соотносится со сведениями о том, что увеличение возраста ассоциировано с большей частотой, персистированием и тяжестью ПД [13, 43–50].

Напротив, в большинстве проведенных ранее исследований, хотя и не во всех, сообщается о более высоком риске развития ПД у женщин по сравнению с мужчинами [51, 52]. Среди пациентов, не имевших ПД при первом визите, примерно у 1/3 выявлялись ЭПС (потенциально связанные с приемом препарата до включения в исследование), а наличие ЭПС было ассоциировано с увеличением вероятности развития ПД в течение 3-летнего периода наблюдения.

Это согласуется с гипотезой, впервые предложенной Crane [53], согласно которой пациент с медикаментозно обусловленным паркинсонизмом и/или акатизией в дальнейшем подвержен риску развития ПД. В ранее проведенных исследованиях также указывалось, что ЭПС, вызванные приемом препаратов, являются фактором риска развития ПД [48, 54–57].

Более того, данные обследования при первом визите в исследовании CATIE показали, что тяжесть ЭПС значительно коррелирует с наличием ПД [11]. Однако в отличие от исследования CATIE авторы настоящей работы обнаружили, что сопутствующий прием антихолинергических препаратов не был ассоциирован с развитием ПД.

К ограничениям данного исследования могут быть отнесены его обсервационный дизайн и отсутствие рандомизации при назначении лечения, а из этого следует, что интерпретировать результаты нужно с осторожностью. Отсутствие рандомизации означает, что исследование подвержено систематическим ошибкам, связанным с отбором.

Однако это может минимизировать различия в частоте развития экстрапирамидных симптомов, так как, по-видимому, пациентам с ЭПС в анамнезе были бы назначены антипсихотические препараты с более благоприятным профилем в отношении ЭПС.

Кроме того, пациенты могли сменить терапию в любой момент времени или получить любую дополнительную терапию. Таким образом, больные с развившимися ЭПС в период между оценочными визитами могли перейти на прием других препаратов, что минимизировало различия между когортами.

От исследователей требовалось проведение оценки ЭПС и ПД в определенные временные точки. Однако она основывалась на клиническом обследовании без использования специальных инструментов, таких как шкала Симпсон–Ангус для ЭПС [58] и шкала патологических непроизвольных движений для ПД [18]. Кроме того, не проводилось специального обучения.

Этот факт имеет особое значение, так как обсуждаемое исследование не являлось слепым. Дозы и препараты, используемые до включения пациентов в исследование, являются важными факторами риска развития ПД, так как ПД может развиться спустя годы после приема препаратов.

Хотя полная анамнестическая информация о приеме препаратов исследуемыми пациентами не была доступна, сведения о лечении антипсихотиками в течение 6 мес перед первичным обследованием были собраны. Авторы указывают, что ранее проведенный анализ показал отсутствие различий между терапевтическими когортами [59].

Полученные D. Novick и соавт. (2010) данные о более высоком риске развития ЭПС и ПД при приеме пероральных и депо-препаратов по сравнению с оланзапином могут отчасти отражать тот факт, что галоперидол был наиболее часто назначаемым типичным препаратом в когортах получавших типичные пероральные и депо-формы.

Тем не менее, в недавно проведенном метаанализе оланзапин показал более низкий относительный риск развития ЭПС, даже при сравнении с низкопотенциальными типичными антипсихотиками [3]. Трехлетний период наблюдения в исследовании SOHO является самым выдающимся достижением в изучении ПД, по причине отсроченного развития этого нежелательного явления.

Только в двух двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях оценивалась заболеваемость ПД при приеме атипичных препаратов в сравнении с типичными в течение 1 года [30, 60].

Однако в обоих исследованиях медиана времени экспозиции атипичного антипсихотического препарата была менее 12 мес, т.е. большинство пациентов на самом деле лечились менее 1 года.

Таким образом, согласно результатам настоящего исследования пациенты, получавшие лечение типичными антипсихотиками (перорально или в депо-форме), амисульпридом, рисперидоном или клозапином, были более подвержены развитию ЭПС по сравнению с больными, принимавшими оланзапин.

Тяжесть заболевания при первом визите (по общему показателю шкалы общей клинической оценки) была ассоциирована с более высоким риском развития ЭПС в течение периода наблюдения.

Авторы работы установили, что по сравнению с оланзапином как с референсным средством при приеме рисперидона и типичных антипсихотиков (перорально или в депо-форме) риск развития ПД также выше. Факторами, определяемыми при первичном обследовании, ассоциированными с риском развития поздней дискинезии, были возраст, экстрапирамидных симптомов, более высокий негативный балл по шкале общей клинической оценки и гинекомастия.

Ivan Vlasov
cоздатель проекта 2gym micro logo

Цель проекта: предоставить максимальное количество полезной и актуальной информации для поклонников фитнеса и людей, интересующихся темой здорового образа жизни. подробнее

Оставьте комментарий...
Войти через ( Регистрация )
или оставьте комментарий как гость
Loading comment... The comment will be refreshed after 00:00.

Оставьте первый комментарий!