Антителозависимое усилиние инфекции и вакцина от коронавируса

Феномен антитело-зависимого усиления инфекции (ADE) был описан Хоуксом в 1964 году. Он обнаружил, что в присутствии специфических антител некоторые вирусы размножаются быстрее. Впоследствии было показано, что когда антитела, которые не нейтрализуют вирус в достаточной степени, присоединяются к вирусным частицам, это приводит к более эффективному заражению клеток, и, как следствие, к усиленной репликации вируса и патогенности. Впоследствии этот феномен наблюдался для многих других вирусов.

Иван Власов создатель проекта

shapeexpert

перейти в профиль

публикации пользователя @shapeexpert

Коронавирусы

Семейство коронавирусов включает себя 40 вирусов, из них 7 вирусов способны заражать людей. Из этих семи, четыре вируса (229E, NL63, OC43, HKU1) вызывают простуду, и ответственны за 10-15% случаев простудных заболеваний. 229E и OC43 были открыты в 60-х, еще один (NL63) был впервые обнаружен в 2004 году в Нидерландах, а последний (HKU1) в 2005 году в Гонконге.

Пятый коронавирус (SARS) был ответственен за эпидемию атипичной пневмонии в 2002 году, которая началась в Китае, а шестой (MERS) был ответственен за эпидемию ближневосточного респираторного синдрома, которая началась в 2012 году в Саудовской Аравии.

Седьмой вирус (SARS-CoV-2) ответственен за текущую пандемию 2020 года. Коронавирус SARS на начальной стадии инфекции не заражает макрофаги (иммунные клетки). Но когда иммунная система начинает вырабатывать антитела против вируса, они помогают вирусу проникнуть в макрофаги, что приводит к более тяжелой инфекции. Работа над вакциной от коронавирусов усиленно ведется с начала эпидемии SARS.

Читайте также Нужна ли маска при коронавирусе: эффективность и безопасность

Нужна ли прививка от коронавируса?

Vaccine Efficacy in Senescent Mice Challenged with Recombinant SARS-CoV Bearing Epidemic and Zoonotic Spike Variants. Damon Deming

В исследовании 2006 года вакцина от коронавируса SARS была эффективна для молодых мышей. Но у старых мышей, которых привили от SARS, а затем заразили, вакцинация привела к иммунной патологии легких. Иммунная патология наблюдалась с различными типами вакцин (с алюминием и без него), и была вызвана уклоном иммунной системы в Th2.

Такие же результаты были получены в исследованиях 2011 и 2012 года с несколькими типами вакцин:

A Double-Inactivated Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Vaccine Provides Incomplete Protection in Mice and Induces Increased Eosinophilic Proinflammatory Pulmonary Response upon Challenge. Meagan Bolles

Двойная инактивированная вакцина против коронавируса с тяжелым острым респираторным синдромом обеспечивает неполную защиту у мышей и вызывает повышенную провоспалительную реакцию легких при заражении

Immunization with SARS Coronavirus Vaccines Leads to Pulmonary Immunopathology on Challenge with the SARS Virus. Chien-Te Tseng

Иммунизация коронавирусными вакцинами против SARS приводит к легочной иммунопатологии при заражении этим вирусом

Может ли вакцина от коронавируса быть смертельной?

Prior Immunization With Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)-associated Coronavirus (SARS-CoV) Nucleocapsid Protein Causes Severe Pneumonia in Mice Infected With SARS-CoV. Fumihiko Yasui

Иммунная патология легких наблюдалась и в преклинических испытаниях вакцины на хорьках и обезьянах. В исследовании 2008 года, прививка от коронавируса SARS привела после заражения к тяжелой пневмонии.

Immunization with Modified Vaccinia Virus Ankara-Based Recombinant Vaccine against Severe Acute Respiratory Syndrome Is Associated with Enhanced Hepatitis in Ferrets Hana Weingartl

В канадском исследовании 2004 года, у хорьков привитых от коронавируса SARS, которых впоследствии заразили коронaвирусом, наблюдалось значительно более тяжелое воспаление печени (гепатит), по сравнению с непривитыми хорьками.

Все эти неудачи в испытаниях приписываются феномену антитело-зависимого усиления инфекции. ADE был также обнаружен в нескольких исследованиях in vitro.

Antibodies Against Trimeric S Glycoprotein Protect Hamsters Against SARS-CoV Challenge Despite Their Capacity to Mediate FcgammaRII-dependent Entry Into B Cells in Vitro

Например, в китайском исследовании 2007 года, вакцина от коронавируса SARS показала хорошие результаты на животных, но на человеческой клеточной линии вакцина привела к усиленному заражению клеток.

Эти результаты были подтверждены и в других исследованиях:

1. Anti-Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Antibodies Trigger Infection of Human Immune Cells via a pH- and Cysteine Protease-Independent FcγR Pathway. Martial Jaume
2. Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus Ming Shum Yip
3. Antibody-dependent SARS Coronavirus Infection Is Mediated by Antibodies Against Spike Proteins Sheng-Fan Wang

Immunization with inactivated Middle East Respiratory Syndrome coronavirus vaccine leads to lung immunopathology on challenge with live virus. Anurodh Shankar Agrawal

Иммунная патология, которая вызывается вакцинами от SARS наблюдалась с различными типами вакцин (на основе целого вируса, субъединичных вакцин), с различными методами инактивации вируса, и с различными субстратами, на которых выращивается вирус.

Похожая картина наблюдалась с коронавирусом MERS в исследовании 2016 года. Вакцина приводила к иммунной патологии легких у мышей при заражении коронавирусом.

Enhanced inflammation in New Zealand white rabbits when MERS-CoV reinfection occurs in the absence of neutralizing antibody

В исследовании 2017 года, у привитых от коронавируса MERS кроликах наблюдалось усиленное воспаление легких. А когда незараженным и непривитым ранее кроликам перелили кровь привитых кроликов, у них тоже наблюдалось такое же усиленное воспаление легких при встрече с инфекцией.

Клинические испытания первой фазы для вакцины от SARS проводились на людях, и вакцина была признана эффективной и безопасной. Но в них участвовали только молодые люди, исследования безопасности были краткосрочные, а вместо эффективности проверялась иммуногенность (т.е. выработка антител). Это описано в исследованиях:

1. Safety and Immunogenicity From a Phase I Trial of Inactivated Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Vaccine
2. A SARS DNA Vaccine Induces Neutralizing Antibody and Cellular Immune Responses in Healthy Adults in a Phase I Clinical Trial

Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization. H Vennema

Феномен ADE наблюдается и для кошачьего коронавируса (который, кстати, не встречался до конца 1950-х). В британском исследовании 1990 года, котята, которых привили рекомбинантной (генно-модифицированной) вакциной от коровьей оспы (в которую встроили белок коронавируса), умирали быстрее от кошачьего коронавируса, по сравнению с котятами из контрольной группы, которых привили диким штаммом коровьей оспы (8 дней против 29 дней). 40% котят из контрольной группы выжили, тогда как в группе привитых рекомбинантной вакциной выживших не было. У привитых котят наблюдались многочисленные повреждения в мозге, печени и селезенке.

Recombinant Feline Coronaviruses as Vaccine Candidates Confer Protection in SPF but Not in Conventional Cats Ádám Bálint

В венгерском исследовании 2013 года вакцина была эффективна для кошек, выращенных в стерильных условиях. Но когда ее проверили на обычных кошках, она приводила к "синдрому ранней смерти". Как и в предыдущем исследовании, привитые умирали от инфекции быстрее, чем непривитые.

Более тяжелое течение болезни и синдром ранней смерти у привитых кошек был обнаружен и в других исследованиях:

1. Antibody-mediated Enhancement of Disease in Feline Infectious Peritonitis: Comparisons With Dengue Hemorrhagic Fever. R C Weiss
2. Attempted Immunization of Cats Against Feline Infectious Peritonitis, Using Avirulent Live Virus or Sublethal Amounts of Virulent Virus. N C Pedersen, J W Black
3. Pathogenicity Studies of Feline Coronavirus Isolates 79-1146 and 79-1683. N C Pedersen

Некоторые исследователи считают, что феномен ADE возможно вызвал повышенную смертность от нового коронавируса в провинции Хубэй, из-за того, что что население уже переболело другими коронавирусами, и что специалисты должны принять этот феномен во внимание при терапии болезни и разработке вакцин.

Лихорадка Денге и феномен антитело-зависимого усиления инфекции

Одни из наиболее изученных вирусов в контексте антитело-зависимого усиления инфекции — это группа из четырех вирусов, которые вызывают лихорадку Денге. Антитела к одному из серотипов этого вируса не только не нейтрализуют другие серотипы, но и являются кросс-реактивными с другими серотипами. При заражении другими серотипами эти антитела повышают риск усиления инфекции и более тяжелых форм болезни (геморрагическая лихорадка денге и шоковый синдром денге).

Antibody-mediated enhancement of disease in feline infectious peritonitis: Comparisons with dengue hemorrhagic fever. Richard C Weiss

У котят, пассивно иммунизированных сывороткой с антителами, которые реагируют с вирусом инфекционного перитонита кошек (FIPV), развилось более быстрое заболевание после заражения FIPV, чем у котят, предварительно получавших сыворотку, отрицательную по антителам к FIPV. У животных, которые получили сыворотку антителами FIPV появились более ранние клинические признаки (включая гипертермию, желтуху и тромбоцитопению), и они умерли быстрее.

Авторы это исследования делают заключение, что патогенез геморрагической лихорадки денге (DHF) у людей имеет поразительное сходство с (FIP) у экспериментальных котят. Как при FIP, так и при DHF ненейтрализующее антитело может способствовать развитию острого заболевания путем усиления вирусной инфекции в мононуклеарных фагоцитах или образования иммунных комплексов, активации комплемента и вторичных сосудистых нарушений.

Вакцинация, как и естественная болезнь, тоже приводит к более тяжелым формам болезни при заражении другими серотипами.

Работа над вакциной от лихорадки Денге велась с 1920-х, но первая вакцина (Денгваксия от Санофи-Пастер) была лицензирована лишь в 2015 году. Клиническое исследование этой вакцины, включавшее 10 000 детей, в котором использовалось настоящее плацебо (физраствор!), показало прекрасные результаты с точки зрения безопасности.

Однако на практике, после массовой вакцинации на Филиппинах, оказалось, что вакцина повышает риск тяжелого течения болезни и госпитализации у тех, кто не переболел лихорадкой Денге ранее. После того как более 600 человек умерли, Филиппины запретили эту вакцину, а в других странах вакцинация рекомендуется только тем, кто уже переболел лихорадкой Денге.

Грипп и феномен антитело-зависимого усиления инфекции

Для гриппа феномен антитело-зависимого усиления инфекции был впервые обнаружен в 1980 году. С тех пор он был доказан и в других исследованиях in vitro и in vivo. Было показано, что антитела к белкам гриппа (HA и NA) приводят к усиленному заражению клеток. В нескольких исследованиях инактивированная вакцина от свиного гриппа приводила к более тяжелой болезни и к поражению легких при заражении гриппом другого типа у свиней.

1. Failure of Protection and Enhanced Pneumonia With a US H1N2 Swine Influenza Virus in Pigs Vaccinated With an Inactivated Classical Swine H1N1 Vaccine. Amy L. Vincent
2. Enhanced Pneumonia and Disease in Pigs Vaccinated With an Inactivated Human-Like (δ-Cluster) H1N2 Vaccine and Challenged With Pandemic 2009 H1N1 Influenza Virus. Phillip C. Gauger
3. Kinetics of Lung Lesion Development and Pro-Inflammatory Cytokine Response in Pigs With Vaccine-Associated Enhanced Respiratory Disease Induced by Challenge With Pandemic (2009) A/H1N1 Influenza Virus. P. C. Gauger
4. Vaccine-induced anti-HA2 Antibodies Promote Virus Fusion and Enhance Influenza Virus Respiratory Disease. Surender Khurana

Вакцинация хорьков от свиного гриппа привела к повышенной смертности и поражению легких при заражении обычным штаммом гриппа:

1. Assessment of the Efficacy of Commercially Available and Candidate Vaccines Against a Pandemic H1N1 2009 Virus. Gary P. Kobinger
2. Randomized Controlled Ferret Study to Assess the Direct Impact of 2008–09 Trivalent Inactivated Influenza Vaccine on A(H1N1)pdm09 Disease Risk Danuta. M. Skowronski

Обсервационные исследования на людях показали, что вакцина против гриппа 2008-2009 гг. похоже привела к более тяжелой болезни при заражении пандемическим свиным гриппом. Информация об этих исследованиях приведена в этих науных публикациях:

1. Seasonal Influenza Vaccine and Increased Risk of Pandemic A/H1N1‐related Illness: First Detection of the Association in British Columbia, Canada. Naveed Z. Janjua
2. Association between the 2008–09 Seasonal Influenza Vaccine and Pandemic H1N1 Illness during Spring–Summer 2009: Four Observational Studies from Canada. Danuta M. Skowronski

Другие вирусы

Respiratory Syncytial Virus Disease in Infants Despite Prior Administration of Antigenic Inactivated Vaccine. H W Kim

В 1969 году вакцина от респираторно-синцитиального вируса (RSV) привела к тяжелой форме заболевания и госпитализации у 80% привитых младенцев, по сравнению с 5% среди непривитых. Данный случай также рассмотрен в этой научной публикации Viral-Induced Enhanced Disease Illness и сообщается, что феномен антитело-зависимого усиления инфекции у привитых от RSV установлен также у обезьян, крыс и мышей.

Из-за ADE первая вакцина от кори (инактивированная) приводила к атипичной тяжелой форме кори.

Также антитело-зависимое усилении инфекции утяжеляет течение инфекционной болезни, вызванной близкородственным микроорганизмом, если в крови больного присутствуют перекрестно реагирующие антитела.

Например, антитела от японского энцефалита могут привести к тяжелому течению лихорадки Денге. А антитела от лихорадки Денге могут привести к тяжелому течению лихорадки Западного Нила.

Enhancement of Bacterial Virulence by Antibody Neutralization of Immune-Activating Toxins. Pauline Yoong

Феномен антитело-зависимого усиления инфекции обнаружен и при бактериальных инфекциях.

Immunology in the clinic review series; focus on type 1 diabetes and viruses: role of antibodies enhancing the infection with Coxsackievirus-B in the pathogenesis of type 1 diabetes D Hober

Авторы этого исследования предполагают, что этот феномен, возможно, ответственен и за развитие диабета первого типа, из-за антител к вирусу Коксаки.

Феномен антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших. Михаил Васильевич Супотницкий - кандидат биологических наук

Изученные инфекционные болезни, которые сопровождаются феноменом антитело-зависимого усиления инфекции включают в себя также ВИЧ, лихорадку Эбола, лихорадку Марбург, желтую лихорадку, гепатит С, клещевой энцефалит, бешенство, парвовирус B19, туберкулез, иммунодефицит кошек, инфекционную анемию лошадей, стрептококковую и стафилококковую инфекцию и другие.

Учитывая, что исследования вакцины от нового коронавируса минуют фазу испытаний на животных, а в клинических испытаниях не будет использоваться инертное плацебо — такая или иная вакцина от коронавируса несомненно будет лицензирована. Но вот принесет ли она больше вреда чем пользы?

Автор статьи: www.instagram.com/aman_tonio/