Профилактика и лечение умеренных когнитивных нарушений


Профилактика и лечение умеренных когнитивных нарушений

В данном обзоре приведены методы профилактики и лечения умеренных когнитивных нарушений, рассмотрены фармацевтические средства и их эффективность.

Также, в конце статьи представлены результаты исследований препарата на натуральной основе и дана оценка его превентивного эффекта.

Современный этап в изучении когнитивных нарушений (КН) характеризуется достаточно заметными успехами в области ранней нозологической диагностики расстройств высших мозговых функций.

Большие надежды в связи с этим возлагаются на раннее начало терапевтических воздействий, что могло бы способствовать если не регрессу или остановке прогрессирования функциональных нарушений, то хотя бы значительному торможению темпов развития заболевания.


shapeexpert 2gym
Иван Власов создатель проекта 2gym micro logo
подписаться
публикации пользователя @shapeexpert

Умеренные когнитивные нарушения

Мишенью для исследований являются недементные когнитивные нарушения, которые, с одной стороны, представляют собой достаточно четкий клинический синдром, с другой – диагностируются относительно редко, особенно в качестве начальных этапов уже активно идущего заболевания.

Для характеристики когнитивных расстройств, не достигающих стадии деменции, применима концепция умеренных когнитивных нарушений (УКН), которая была разработана первоначально для выявления пациентов на ранних стадиях болезни Альцгеймера (БА) [4, 36].

В настоящее время для диагностики синдрома умеренных когнитивных нарушений используются критерии, которые предусматривают наличие жалоб на повышенную забывчивость или снижение умственной работоспособности в сравнении с имевшимися ранее возможностями пациента, подтвержденные нейропсихологическим тестированием, способные приводить к легкому ухудшению в сложных видах деятельности, но не соответствующие критериям деменции.

Применение этих критериев позволяет диагностировать синдром умеренных когнитивных нарушений, но не заболевание, ведущее к его формированию.

Активное изучение и внедрение в клиническую практику новых лабораторных и нейровизуализационных биомаркеров позволило вплотную приблизиться к диагностике болезни Альцгеймера именно на этапе умеренных когнитивных нарушений.

К этим биомаркерам относятся концентрация β-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с фтор18-дезоксиглюкозой (ФДГ) и лигандами амилоида (так называемое питтсбургскоевещество – PIB), волюметрическая магнитно-резонансная томография (МРТ) [2, 9].

В настоящее время группой экспертов Американского национального института старения (National Institute on Aging – NIA) и альцгеймеровской ассоциации предложены для обсуждения новые критерии диагностики болезни Альцгеймера с позиции патофизиологического подхода, основанного на раннем выявлении положительных биомаркеров, что позволяет диагностировать заболевание на додементной стадии [3].

Возможности ранней диагностики открывают перспективы для начала ранней профилактики прогрессирования заболевания, лежащего в основе развития синдрома умеренных когнитивных нарушений, однако на настоящий момент общепринятые рекомендации, особенно в отношении выбора метода медикаментозной коррекции, по сути отсутствуют.

Профилактика когнитивных нарушений

Наиболее оправданным с позиции доказательной медицины является проведение профилактических мероприятий, которые включают как направления доклинической профилактики, так и учет, и коррекцию возможных факторов риска развития когнитивных нарушений.

Доклиническая профилактика подразумевает ведение здорового образа жизни, который включает отказ от курения, избыточного приема алкоголя, борьбу с избыточной массой тела, а также активную интеллектуальную и физическую деятельность, правильное питание с обязательным включением в рацион продуктов с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот.

Проведенный метаанализ показал положительное влияние регулярных физических упражнений на общее функциональное состояние пациентов [23]. Особенно значимое снижение риска развития когнитивных нарушений (на 70–75%) наблюдается в отношении сосудистой деменции [38].

В многочисленных исследованиях показано, что активная когнитивная деятельность, когнитивный тренинг приводят к улучшению памяти, речевой активности и в конечном итоге снижают риск развития болезни Альцгеймера [26].

Данный эффект сохраняется по крайней мере в течение 2 лет, некоторые исследователи приводят результаты 5-летнего периода наблюдения [45].

Включение в рацион морепродуктов, растительных продуктов оказывает положительное влияние на состояние когнитивных функций.

Диета, включающая морепродукты, фрукты и овощи, обеспечивает поступление омега-3 жирных кислот, антиоксидантов (витамин Е и флавоноиды) и витаминов группы В [11].

Более того, показано, что наибольший эффект связан с ежедневным употреблением в пищу не менее 75 г рыбы [34]. Регулярное употребление фруктов и овощей, даже в виде соков, также связано со снижением риска развития болезни Альцгеймера, по некоторым данным, на 28% [8, 30].

В отношении витаминной поддержки у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями данные противоречивы. По результатам метаанализа исследований не показано влияния длительного приема витамина В12, В6, фолиевой кислоты на состояние когнитивных функций [7].

Первичная профилактика предусматривает выявление и контроль факторов риска с целью предотвращения развития и прогрессирования когнитивных нарушений.

Наиболее хорошую доказательную базу имеют мероприятия, направленные на коррекцию артериальной гипертензии, сахарного диабета, мерцательной аритмии, патологии сердца [10, 19, 22].

Статины и умеренные когнитивные нарушения

Статины и умеренные когнитивные нарушения

Данные исследований в отношении эффективности использования статинов противоречивы. В некоторых работах показан положительный эффект в виде снижения риска развития умеренных когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера до 50% [12, 40].

Однако в более масштабных исследованиях, таких как Heart Pro-tection Study и PROSPER, в которых соответственно исследовались симвастатин и правастатин, не получено доказательств их превентивного эффекта [14, 39].

Нестероидные противовоспалительные препараты

Из клинической наблюдательной практики были получены сведения о том, что регулярный прием нестероидных противовоспалительных препаратов у больных ревматоидным артритом и заместительной гормональной терапии у женщин приводил к снижению заболеваемости БА.

Однако исследования эффективности и безопасности длительного приема напроксена, целекоксиба, комбинации эстрогенов и прогестерона не подтвердили эти данные, и сегодня нет рекомендаций по использованию данных направлений терапии в лечении пациентов с умеренными когнитивными нарушениями [24, 32].

Ноотропы

Исторически в странах постсоветского пространства наиболее широко в лечении когнитивных нарушений применяются вазоактивные и ноотропные препараты, в отношении которых имеются отдельные сведения о положительном влиянии на разные сферы когнитивной деятельности [46], однако убедительная доказательная база, особенно в отношении лечения пациентов с умеренных когнитивных нарушений, отсутствует.

Подобная же ситуация наблюдается в отношении возможностей применения нейротрофических и нейропротективных средств [20]. В 3-летнем проспективном исследовании показано модифицирующее влияние на прогрессирование когнитивных нарушений при применении повторных курсов больших доз церебролизина [1].


Отдельно следует остановиться на возможностях применения средств, хорошо себя зарекомендовавших при лечении пациентов с деменцией разного генеза. Логично предположить, что назначение этих средств на более ранних этапах заболевания также должно давать отчетливый эффект, однако результаты проведенных исследований оказались хуже ожидаемых.

Эффективность донепезила и витамина Е в лечении пациентов с умеренными когнитивными нарушениями изучалась в 3-летнем исследовании, в которое были включены 769 пациентов в возрасте 55–90 лет, которые были рандомизированы в группы, получавшие витамин Е (2000 МЕ в день), донепезил (10 мг в день) или плацебо.

Обнаружено, что значимое снижение риска развития болезни Альцгеймера в сравнении с плацебо отмечено только в течение 1 года от начала терапии донепезилом (соответственно 6 и 15%), но через 3 года частота конверсии между группами не отличалась (25 и 28%) [37].

Также не было получено статистических различий по частоте конверсии умеренных когнитивных нарушений в болезни Альцгеймера при назначении галантамина.

В исследованиях Gal-Int-18 и Gal-Int-11 развитие болезни Альцгеймера в сравнении с группой плацебо наблюдалось соответственно в 17 и 21 и в 13 и 18% случаев. Однако были получены данные, свидетельствующие о снижении скорости прогрессирования атрофических изменений коры головного мозга [15].

В исследовании InDDEx изучались эффективность и безопасность применения ривастигмина в лечении пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. Среди пациентов, получавших ривастигмин, через 48 месяцев диагностирована болезнь Альцгеймера у 17,3%, в группе плацебо – у 21,4% [21].

Таким образом, сегодня нет общепринятых рекомендаций назначать ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) на этапе умеренных когнитивных нарушений. Между тем, некоторые специалисты не столь однозначно относятся к отказу от применения ингибиторов АХЭ на стадии умеренных когнитивных нарушений, особенно амнестического типа.

Метаанализ исследований по применению ингибиторов АХЭ, включавший 3,574 пациента, показал, что в группе получавших какой-либо ингибитор АХЭ конверсия в БА произошла у 15,4%, а в группе плацебо – у 20,4% [17].

В США в специализированных центрах был проведен опрос врачей и выяснилось, что 25% пациентов с умеренными когнитивными нарушениями принимают антидементные препараты (ингибиторы АХЭ иакатинол), 50% – статины, 20% – антиоксиданты (витамин Е, аскорбиновая кислота), 6,4% – витамины (фолиевая кислота) [43].

По-видимому, добиться повышения эффективности ингибиторов АХЭ можно за счет более дифференцированного их назначения.

В качестве предикторов назначения в первую очередь можно рассматривать наличие патофизиологических признаков нейродегенеративного процесса: отложение амилоида в паренхиме мозга по данным ПЭТ с лигандами амилоида, снижение концентрации b-амилоида и повышение концентрации тау-белка и фосфорилированного тау-белка в ликворе.

При отсутствии возможности получить такие данные можно ориентироваться на следующие признаки: низкий начальный балл по шкале MMSE; рано выявляемые нарушения семантической памяти и речи; прогрессирующее течение; отягощенный семейный анамнез; наличие патологических изоформ гена АПОЕ; признаки атрофии гиппокампа по данным МРТ; нарушения перфузии и метаболизма по данным однофотонной эмиссионной томографии и ПЭТ в височно-теменных отделах головного мозга.

Эти же принципы могут лежать в основе методологии изучения эффективности и безопасности средств, обладающих способностью менять течение заболевания, и в первую очередь течение БА.

Основные стратегии, модифицирующие течение болезни Альцгеймера, направлены на разные звенья патологического процессинга амилоида. Препараты лития стимулируют нейропластичность, ингибируют формирование β-амилоида и гиперфосфорилирование тау-белка и за счет этого могут уменьшать риск развития деменции [31].

В клинических исследованиях получены как положительные [27], так и отрицательные результаты [18]. Препарат PBT2 является металлпротеазой, которая уменьшает медь- и цинк-опосредованную токсическую олигомеризацию β-амилоида.

Результаты, полученные в пилотных исследованиях, показали незначительный клинический эффект[28]. Эффект ингибитора фактора некроза опухолей α (Etanercept) показан в небольших пилотных исследованиях и требует дальнейшего изучения [25].

Tarenflurbil

Структурная формула Tarenflurbil

Исследование эффективности препарата Tarenflurbil, который селективно влияет на продукцию β-амилоида-42, проведенное в группе пациентов с болезнью Альцгеймера, показало снижение прогрессирования нарушений повседневной деятельности и лучшую сохранность общего функционального состояния [44].

Компания, занимающаяся разработкой и исследованиями препарата под торговым названием Flurizan, объявила о прекращении работы над данным проектом, так как Myrial Genetics пришла к выводу, что Tarenflurbil не улучшал когнитивные способности пациентов.

Однако необходимо проведение дополнительных широкомасштабных исследований, чтобы определить целесообразность применения данных препаратов на этапе умеренных когнитивных нарушений.

На разных стадиях клинических исследований находятся методы активной и особенно пассивной иммунизации.

Наиболее перспективными являются методы иммунизации с помощью моноклональных антител к амилоиду (соланезумаб, бапинезумаб, гантенерумаб).

Использование моноклональных антител на этапе легкой и умеренной деменции не показало своей эффективности, и в настоящее время большие надежды связываются с ранним началом терапии на этапе умеренных когнитивных нарушений [35].

Таким образом, на сегодняшний день нет убедительных доказательств возможности разных лекарственных средств влиять на течение нейродегенеративного процесса.

Возможно, это обусловлено тем, что патогенез развития когнитивных нарушений как нейродегенеративной, так и сосудистой этиологии включает сразу несколько факторов, каждый из которых по-своему важен на разных этапах заболевания.

В связи с этим перспективным представляется более дифференцированное применение средств патогенетического и симптоматического характера в зависимости от стадии заболевания.

Гинкго билоба при лечении когнитивных нарушений

Альтернативный путь – комбинирование средств или использование препаратов с мультимодальным воздействием на разные звенья патогенеза. В связи с этим не ослабевает интерес к изучению перспектив применения лекарственных средств, изготовленных на основе экстракта листьев гинкго билоба (ginkgo biloba).

Механизм действия этих препаратов основан на полимодальном эффекте, включающем в основном реопозитивный, антиоксидантный и нейропротективный компоненты.

Препарат улучшает мозговое кровообращение и снабжение мозга кислородом и глюкозой, нормализует обмен веществ в клетках, реологические свойства крови и микроциркуляцию, оказывает противоотечный эффект, нормализует нейромедиаторные процессы в головном мозге.

Нейропротективные свойства гинкго билоба обусловлены способностью входящих в его состав флавоноидных гликозидов блокировать свободные радикалы, которые вызывают окислительный стресс и способствуют прогрессированию нейродегенеративных заболеваний.

Флавоноидные гликозиды также стимулируют высвобождение эндотелиальных факторов, регулируют ионный баланс и ингибируют ферменты фосфодиэстеразу и фосфолипазу, что приводит к снижению тонуса артериол и улучшению микроциркуляции.

Кроме того, вазорегулирующий эффект проявляется повышением тонуса вен [5]. Также в последние годы получены доказательства возможности экстракта гинкго билоба влиять на процессы патологического амилоидогенеза – одного их основных механизмов развития деменции альцгеймеровского типа [13].

В ряде клинических исследований показана эффективность экстракта листьев гинкго билоба при деменции альцгеймеровского типа и сосудистой деменции [29, 33, 42].

Гинкго билоба при лечении умеренных когнитивных расстройств

Экстракт Гинкго Билоба от различных производителей представлен в интернет-магазине iHerb. Наиболее авторитетными торговыми марками являются Doctor's Best (Extra Strength Ginkgo), Nature's Bounty (Ginkgo Biloba), Mason Natural (Whole Herb Ginkgo Biloba), Nature's Answer (Ginkgo), Now Foods (Ginkgo Biloba, Double Strength).

Ссылка на пищевые добавки с экстрактом Гинкго Билоба


Для того, чтобы получить дополнительную скидку в iHerb, используйте промокод AKL7443 на этапе оформления заказа.

Эффективность стандартизированного экстракта гинкго билоба в лечении пациентов с умеренными когнитивными нарушеничми, подтверждена результатами многоцентрового исследования, проведенного в России [6].

В то же время результаты длительных 5-летних исследований GEM и GuidAge, направленных на изучение возможности экстракта гинкго билоба оказывать превентивный эффект на развитие БА и других видов деменции, оказались хуже ожидаемых, не продемонстрировав убедительных различий с группой плацебо [16, 41].

Возможно, такой результат обусловлен тем, что в исследования включались достаточно гетерогенные по клиническим проявлениям пациенты, не была проведена дифференциация синдрома УКН.

В связи с этим перспективным представляется выделение более однродных групп пациентов, и дальнейшего изучения требует применение экстракта гинкго билоба у больных с цереброваскулярной патологией с целью профилактики развития и прогрессирования сосудистых когнитивных нарушений.

Источники и ссылки
  1. Гаврилова С.И., Селезнева Н.Д., Густов А.В. и др. Возможности превентивной терапии болезни Альцгеймера: результаты 3-летнего проспективного открытого сравнительного исследования эффективности и безопасностикурсовой терапии церебролизином и кавинтоном у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения. Журн. неврол. и психиатр. 2010; 110 (1): 62–9.
  2. Емелин А.Ю. Новые критерии диагностики болезниАльц геймера. Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. 2011; 4: 5–8.
  3. Емелин А.Ю., Одинак М.М., Труфанов Г.Е. и др. Возможности позитронной эмиссионной томографии в дифференциальной диагностике деменций. Вестн. рос. воен.мед.акад. 2010; 4 (32): 46–51.
  4. Захаров В.В. Умеренные когнитивные расстройства.Диагностика и лечение. Рус. мед. журн. 2006; 14 (9): 685–8.5. Иванова Г.Е., Петрова Е.А., Скворцова В.И. Ранняя реабилитация больных церебральным инсультом. Врач.2007; 9: 4–8.
  5. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина Ф.Б. и др. Танакан (EGb761) в терапии умеренных когнитивных нарушений(мультицентровое исследование). Журн. неврол. и психиатр. 2006; 12: 48–53.
  6. Balk E, Raman G, Tatsioni A et al. Vitamin B6, B12, and folic acidsupplementation and cognitive function: a systematic review ofrandomized trials. Arch Intern Med 2007; 167 (1): 21–30.
  7. BarbergerGateau P, Raffaitin C, Letenneur L et al. Dietarypatterns and risk of dementia: the ThreeCity cohort study. Neurology 2007; 69: 1921–30.
  8. Blennow K, Hampel H, Weiner M, Zetterberg H. Cerebrospinalfluid and plasma biomarkers in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2010; 6 (3): 131–44.
  9. Chapman N, Huxley R, Anderson C et al. Effects of a Perindopril Based Blood Pressure Lowering Regimen on the Risk of Recurrent Stroke According to Stroke Subtype and Medical History. The PROGRESS Trial. Stroke 2004; 35: 116.
  10. Chittaranjan Andrade and Rajiv Radhakrishnan. The prevention and treatment of cognitive decline and dementia: Anoverview of recent research on experimental treatments. IndianJ Psychiatry 2009; 51 (1): 12–25.
  11. Cramer C, Haan M, Galea S et al. Use of statins and incidence of dementia and cognitive impairment without dementia in acohort study. Neurology 2008; 71: 344–50.
  12. Colciaghia F, Borronib B, Zimmermanna M et al. Amyloidprecursor protein metabolism is regulated toward alpha-secretase pathway by Ginkgo biloba extracts. Neurobiol Dis 2004; 16:454–60.
  13. Collins R, Armitage J, Parish S et al. Effects of cholesterol lowering with simvastatin on stroke and other major vascular eventsin 20536 people with cerebrovascular disease or other high riskconditions. Lancet 2004; 363: 757–67.
  14. De Kosky S. A randomized double blind, placebo-controlledtrial to evaluate the efficacy and safety of galantamine in subjects with mild cognitive impairment (MCI) clinically at risk fordevelopment of clinically probable Alzheimer's disease. ProtocolNo. GAL–INT–11. 2004.
  15. De Kosky S, Williamson J, Fitzpatrick A et al. Ginkgo biloba forprevention of dementia. JAMA 2008; 300: 2253–62.
  16. Diniz B, Pinto J, Gonzaga M et al. Treat or not to treat? A meta-analysis of the use of cholinesterase inhibitors in mild cognitiveimpairment for delaying progression to Alzheimer's disease. EurArch Psychiatry Clin Neurosci 2009; 259 (4): 248–56.
  17. Dunn N, Holmes C, Mullee M. Does lithium therapy protectagainst the onset of dementia? Alzheimer Dis Assoc Disord 2005;19: 20–2.
  18. Etgen T, Sander D, Bickel H. Mild Cognitive Impairment andDementia. The Importance of Modifiable Risk Factors. Dtsch Arztebl Int 2011; 108 (44): 743–50.
  19. Fioravanti M, Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associatedwith chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2005; 2: CD000269.
  20. Feldman H, Ferris S, Winblad B et al. Effect of rivastigmine ondelay to diagnosis of Alzheimer's disease from mild cognitiveimpairment: the InDDEx study. Lancet Neurol 2007; 6 (6):501–12.
  21. Forette F, Seux ML, Staessen J et al. Prevention of dementia inrandomised doubleblind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352: 1347–51.
  22. Heyn P, Abreu B, Ottenbacher K. The effects of exercise training on elderly persons with cognitive impairment and dementia: a meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil 2004; 85:1694–704.
  23. Grady D, Yaffe K, Kristof M et al. Effect of postmenopausal hormone therapy on cognitive function: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. Am J Med 2002; 113 (7): 543–8.25. Griffin W. Perispinal etanercept: Potential as an Alzheimertherapeutic. J Neuroinflammation 2008; 5: 1–3.
  24. Kramer A, Bherer L, Colcombe S et al. Environmental influences on cognitive and brain plasticity during aging. J Gerontol ABiol Sci Med Sci 2004; 59 (M): 940–57.
  25. Kessing L, Søndergård, Forman J. Andersen P. Lithium treatmentand risk of dementia. Arch Gen Psychiatry 2008; 65: 1331–5.
  26. Lannfelt L, Blennow K, Zetterberg H et al. Safety, efficacy, andbiomarker findings of PBT2 in targeting Abeta as a modifyingtherapy for Alzheimer's disease: a phase IIa, doubleblind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2008; 7: 779–86.
  27. LeBars P, Katz M, Berman N et al. A placebo-controlled,double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba fordementia. JAMA 1997; 278: 1327–32.
  28. Loef M, Walach H. Fruit, vegetables and prevention of cognitive decline or dementia: a systematic review of cohort studies.J Nutr Health Aging 2012; 16 (7): 626–30.
  29. Lovestone S, Davis D, Webster M et al. Lithium reduces tauphosphorylation: effects in living cells and in neurons at therapeutic concentrations. Biol Psychiatry 1999; 45: 995–1003.
  30. Martin B, Szekely C, Brandt J et al. Cognitive function overtime in the Alzheimer's Disease Antiinflammatory PreventionTrial (ADAPT): results of a randomized, controlled trial of naproxen and celecoxib. Arch Neurol 2008; 65 (7): 896–905.
  31. Napryeyenko O, Borzenko I. GINDEMNP Study Group. Ginkgo biloba special extract in dementia with neuropsychiatric features. A randomised, placebo-controlled, double-blind clinicaltrial. Arzneimittelforschung 2007; 57 (1): 4–11.
  32. Nurk E, Drevon C, Refsum H et al. Cognitive performanceamong the elderly and dietary fish intake: the Hordaland HealthStudy. Am J Clin Nutr 2007; 86: 1470–8.
  33. Panza F, Frisardi V, Solfrizzi V et al. Immunotherapy for Alzheimer's disease: from anti-и-amyloid to tau-based immunization strategies. Immunotherapy 2012; 4 (2): 213–38.
  34. Petersen R, Smith G, Waring S et al. Mild cognitive impairment:clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 56:303–8.
  35. Petersen R, Thomas R, Grundman M et al. Vitamin E anddonepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N EnglJ Med 2005; 352 (23): 2379–88.
  36. Ravaglia G, Forti P, Lucicesare A et al. Physical activity anddementia risk in the elderly: findings a prospective Italian study.Neurology 2008; 70: 1786–94.
  37. Shepherd J, Blauw G, Murphy M et al. Pravastatin in elderlyindividuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomisedcontrolled trial. Lancet 2002; 360: 1623–30.
  38. Sparks D, Kryscio R, Sabbagh M et al. Reduced risk of incidentAD with elective statin use in a clinical trial cohort. Curr Alzheimer Res 2008; 5: 416–21.
  39. Vellas B, Coley N, Ousset P et al. Longterm use of standardised ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer's disease (GuidAge): a randomised placebocontrolled trial. LancetNeurol 2012; 10: 851–9.
  40. Weinmann S, Roll S, Schwarzbach C et al. Effects of Ginkgobiloba in dementia: systematic review and meta-analysis. BMCGeriatr 2010; 10: 14.
  41. Weinstein А, Barton C, Ross L et al. Treatment Practices of MildCognitive Impairment in California Alzheimer's Disease Centers.J Am Geriatr Soc 2009; 57 (4): 686–90.
  42. Wilcock G, Black S, Hendrix S et al. Efficacy and safety oftarenflurbil in mild to moderate Alzheimer's disease: a randomised phase II trial. Lancet Neurol 2008; 7: 483–93.
  43. Willis S, Tennstedt S, Marsiske M et al. Longterm effects of cognitive training on everyday functional outcomes in older adults.JAMA 2006; 296: 2805–14.
  44. Winblad B, Fioravanti M, Dolezal T et al. Therapeutic use ofnicergoline. Clin Drug Investig 2008; 28 (9): 533–52.
Ivan Vlasov
cоздатель проекта 2gym micro logo

Фитнес, образ жизни, здоровье — три основных направления, которым посвящен данный интернет-ресурс. Я просто люблю то, чем занимаюсь. Именно поэтому я создал проект 2GYM.

Оставьте комментарий...
Войти через ( Регистрация )
или оставьте комментарий как гость
Loading comment... The comment will be refreshed after 00:00.

Оставьте первый комментарий!