Кальцитонин

Биосинтез и регуляция

Кальцитонин образуется в результате протеолитического расщепления более крупного пропептида Calcitonin related polypeptide α, который является продуктом гена CALCA. Полипептидная цепь белка состоит из 141 аминокислоты, а молекулярная масса составляет 15467. У людей ген CALCA расположен на коротком плече 11-й хромосомы.

Секреция кальцитонина

Функции и роль кальцитонина в организме

В организме человека, а также многих животных, кальцитонин участвует в регуляции обмена кальция и фосфора. Является антагонистом паратиреоидного гормона и витамина D. Основное действие кальцитонина заключается в снижении Ca²⁺ в крови. Кальцитонин снижает уровень кальция двумя способами.

1. Основной эффект ингибирует активность остеокластов в костях
2. Незначительный эффект ингибирует реабсорбцию клетками почечных канальцев Са²⁺ и фосфата, позволяя им выводиться с мочой

Высокие концентрации кальцитонина могут способствовать увеличению экскреции кальция и фосфата с мочой через почечные канальцы, что приводит к выраженной гипокальциемии.

Однако это кратковременный эффект, не имеющий решающего физиологического значения для человека, так как почки становятся невосприимчивыми к кальцитонину. Об этом свидетельствует неизменная экскреция кальция почками у пациентов с опухолями щитовидной железы, которые выделяют избыточный кальцитонин.

Кальцитонин защищает организм от потери кальция из костей в такие периоды как беременность и, особенно, лактация. Защитные механизмы включают прямое ингибирование резорбции костной ткани и косвенное воздействие через ингибирование высвобождения пролактина из гипофиза.

Причина заключается в том, что пролактин индуцирует высвобождение связанного с ПТГ пептида, который усиливает резорбцию костной ткани. Этот аспект все еще находится на стадии изучения. Другие эффекты заключаются в предотвращении постпрандиальной гиперкальциемии, возникающей в результате абсорбции Ca²⁺ после приема пищи.

Кальцитонин снижает уровень кальция и фосфора в крови, главным образом, за счет ингибирования остеокластов. Остеобласты не имеют рецепторов кальцитонина и поэтому не подвержены прямому влиянию уровня кальцитонина.

Но поскольку резорбция костной ткани и формирование костной ткани являются взаимосвязанными процессами, в конечном счете, ингибирование кальцитонином остеокластической активности приводит к повышению остеобластической активности (как косвенный эффект).

Кальцитонин снижает содержание кальция в крови за счет уменьшения его всасывания в желудочно-кишечном тракте, увеличения поступления в кости, а также выведения с мочой.

Рецептор кальцитонина

Гормон кальцитонин связывается со специфическим кальцитониновим рецептором, который принадлежит к семейству G-белок-сопряженных рецепторов (англ. G-protein-coupled receptors, GPCRs). Сигнальными путями клетки активируются функции необходимых белков.

Клиническое значение

Тест на кальцитонин используется для выявления пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы. Это позволяет на ранней стадии произвести диагностику медуллярной карциномы щитовидной железы. Злокачественные новообразования парафолликулярных клеток, то есть медуллярный рак щитовидной железы, обычно вызывают повышенный уровень кальцитонина в сыворотке. Прогноз зависит от раннего выявления и лечения.

Таким образом, кальцитонин — диагностический и прогностический онкомаркер медуллярного рака щитовидной железы. Кроме этого, повышенный уровень кальцитонина при этой злокачественной опухоли приводит к возникновению симптомов паранеопластического синдрома: тошноты, рвоты и диареи.

Норма кальцитонина

Чтобы определить уровень концентрации кальцитонина необходимо выполнить лабраторный анализ крови. Существует два метода определения уровня кальцитонина — иммунохемилюминесцентный и иммуноферментный. Современные лаборатории, как правило, применяют иммуноферментный метод.

При оценке результатов анализа крови на кальцитонин необходимо учитыать, что нижней границы нормы у этого гормона не существует. Если его уровень в крови находится на нуле – это тоже норма.

Обратите внимание, ниже приведена таблица, в которой указаны референсные значения уровня кальцитонина при использовании иммуноферментного метода анализа. Единица измерения пг/мл — пикограмм на миллилитр.

Иммуноферментный анализ крови

согласно данным лаборатории Helix

Результаты исследований не являются диагнозом, необходима консультация специалиста. При отклонении от нормы, срочно обратитесь к врачу! В случае выявления уровня кальцитонина, превышающего 100 пг/мл, вероятность наличия медуллярного рака сильно возрастает и, по словам врачей, равняется 100%. Чем выше уровень, тем более запущена ситуация и тем хуже может быть прогноз для пациента.

Как правильно подготовиться к анализу?

1. Не принимать пищу в течение 12 часов до забора крови
2. Исключить эмоциональное и физическое перенапряжение за 24 часа до исследования
3. Не курить в течение 3 часов до сдачи анализа
4. За месяц до исследования прекратить прием пероральных контрацептивов

Фармакология

Кальцитонин лосося используется для лечения таких состояний организма, как:

1. Постменопаузальный остеопороз
2. Гиперкальциемия
3. Болезнь Педжета
4. Костные метастазы
5. Фантомная боль в конечностях

Гормон кальцитонин также был исследован как возможное безоперационное лечение стеноза позвоночника. Несмотря на сведения, имеющиеся на момент написания этой статьи, многие вопросы, касающиеся нехирургических методов лечения стеноза позвоночника, остаются нерешенными и, следовательно, требуют разъяснения с помощью дальнейших хорошо спланированных и тщательно проведенных рандомизированных контролируемых исследований.

Общая характеристика действующего вещества

Кальцитонин лосося быстро всасывается и выводится из организма. Пик концентрации в плазме достигается в течение первого часа приема препарата. Исследования на животных показали, что кальцитонин в основном метаболизируется через протеолиз в почках после парентерального введения.

Метаболиты не обладают специфической биологической активностью кальцитонина. Биодоступность после подкожного и внутримышечного введения у человека высока, и одинакова для двух путей введения — 71% и 66% соответственно. Кальцитонин имеет короткие периоды полувыведения абсорбции и выведения — 10-15 минут и 50-80 минут соответственно.

Кальцитонин лосося главным образом и почти исключительно разлагается в почках, образуя фармакологически неактивные фрагменты молекулы. Таким образом, метаболический клиренс значительно ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, чем у здоровых людей. Однако клиническая значимость этого открытия неизвестна. Связывание с белками плазмы составляет от 30% до 40%.

Подкожное введение кальцитонина

Существует взаимосвязь между подкожным введением кальцитонина и пиковыми концентрациями в плазме. После парентерального введения 100 МЕ кальцитонина пиковая концентрация в плазме составляет примерно от 200 до 400 пг/мл. Более высокие уровни в крови могут быть связаны с увеличением частоты тошноты, рвоты и секреторной диареи.

Доклинические данные по безопасности

Традиционные долгосрочные исследования токсичности, репродукции, мутагенности и канцерогенности были выполнены на лабораторных животных. Кальцитонин лосося не обладает эмбриотоксическим, тератогенным и мутагенным действием.

Сообщалось о повышении частоты аденом гипофиза у крыс, получавших синтетический кальцитонин лосося в течение 1 года. Согласно заключению исследований, это считается видоспецифическим эффектом и не имеет клинического значения.

Кальцитонин лосося не проникает через плацентарный барьер. У кормящих животных, получавших кальцитонин, наблюдалось подавление выработки молока. Кальцитонин выделяется с молоком.

Фармацевтическое производство

Кальцитонин был извлечен из ультимобранхиальных желез (щитовидных желез) рыб. Кальцитонин лосося похож на человеческий кальцитонин, но более активен.

В настоящее время его получают либо с помощью технология рекомбинантных ДНК, либо путем химического синтеза пептидов. Было продемонстрировано, что фармакологические свойства синтетических и рекомбинантных пептидов качественно и количественно эквивалентны.

Лечение кальцитонином

Кальцитонин может быть использован для лечения гиперкальциемии или остеопороза. В недавнем клиническом исследовании подкожные инъекции кальцитонина снизили частоту переломов и уменьшили снижение костной массы у женщин с диабетом 2 типа, который в свою очередь был осложнен остеопорозом.

Подкожные инъекции кальцитонина привели к значительному снижению раздражительности, эйфории и гиперактивности у пациентов, страдающих манией. Следовательно, кальцитонин перспективен для лечения биполярного расстройства, однако о дальнейшей работе по этому потенциальному применению кальцитонина не сообщалось.

Диагностика

Как было сказано выше, кальцитонин может использоваться в качестве онкомаркера для диагностики медуллярного рака щитовидной железы, при котором могут присутствовать высокие уровни кальцитонина, а повышенные уровни этого гормона после операции могут указывать на рецидив.

Сообщалось также о повышенных уровнях кальцитонина при различных других состояниях. Некоторые из них перечислены ниже.

1. С-клеточная гиперплазия
2. Овсяно-клеточная карцинома, не относящаяся к щитовидной железе
3. Карциномы и другие злокачественные новообразования, не связанные с щитовидной железой
4. Острое повреждение почек и хроническая почечная недостаточность
5. Гиперкальциемия
6. Гипергастринемия и другие желудочно-кишечные расстройства
7. Болезни легких

Структура

Кальцитонин представляет собой полипептидный гормон, который состоит 32 аминокислот с молекулярной массой 3454,93 дальтон. Его структура состоит из единственной альфа-спирали. Альтернативный сплайсинг гена, кодирующего кальцитонин, дает отдаленно родственный пептид из 37 аминокислот, называемый пептидом, родственным гену кальцитонина (англ. Calcitonin gene-related peptide β, CGRP) бета-типа.

Ниже приведены аминокислотные последовательности кальцитонина лосося и человека.

По сравнению с кальцитонином лосося, кальцитонин человека отличается по 16 остаткам.