Инсулиноподобный фактор роста 1

Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1, соматомедин C англ. IGF-1) — пептидный гормон, является основным медиатором гормона роста, играет решающую роль в стимулировании роста и дифференцировки клеток, а также оказывает анаболическое действие.

ИФР-1, первоначально описанный как фактор сульфатирования, а затем как соматомедин C, является частью широкой сети факторов роста, рецепторов и связывающих белков, которые участвуют в опосредовании клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза.


На биодоступность ИФР-1 влияют белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor binding proteins, IGFBP). Уровни экспрессии ИФР-1 варьируются в зависимости от ряда клинических состояний, что позволяет предположить, что он может предоставить важную информацию о состоянии здоровья человека.

ИФР-1 также является популярным допинговым агентом в спорте, и в последние годы фигурировал во нескольких громких делах о допинге.

Однако существование белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста, значительно снижает уровни иммунореактивного ИФР-1 в образцах и требуют нескольких этапов предварительной обработки, которые усложняют интерпретацию результатов лабораторного анализа.

Общие сведения

Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) представляет собой одноцепочечный пептид из 70 аминокислот с молекулярной массой 7,6 кДа. Как следует из названия, ИФР-1 структурно подобен инсулину и способен связываться с рецептором инсулина, хотя и с более низким сродством, чем к рецептору инсулиноподобного фактор роста (IGF-1R).

Стимуляция выработки и высвобождения ИФР-1 происходит в ответ на высвобождение в кровоток соматотропного гормона, который синтезируется передней долей гипофиза. В последствии ИФР-1 связывается с рецептором IGF-1R, присутствующим на поверхности почти каждой клетки в организме.

IGF-1R состоит из двух альфа- и двух бета-субъединиц, связанных дисульфидными связями. Каждая из трансмембранных бета-субъединиц имеет внутриклеточные тирозинкиназные домены, которые активируются при связывании ИФР-1 с внеклеточными альфа-субъединицами.

Активация этих киназных доменов приводит к активации нескольких сигнальных путей, которые в конечном итоге предотвращают апоптоз, способствуют росту и выживанию клеток. [1]

ИФР-1 действует, главным образом, как эндокринный гормон, секретируется преимущественно печенью и доставляется к тканям-мишеням. Он также продуцируется другими тканями, где действует локально паракринным образом и, как полагают, играет важную аутокринную роль при онкологии. [2]

ИФР-1 является препаратом, повышающим работоспособность, благодаря чему получил широкое применение в спорте.

История

Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) известен с 1950-х годов. Именно тогда появились первые сообщения о существовании факторов роста. Однако он был описан как молекула ИФР-1 только в 1978 г., когда Риндеркнехт и Хамбель выделили из плазмы крови человека два активных соматомедина, структура которых оказалась очень похожей на структуру проинсулина. [7] [8]

Из-за их структурного сходства и сродства к рецептору инсулина эти пептиды были названы инсулиноподобными факторами роста - ИФР-1 и ИФР-2, а их широкие метаболические и митогенные эффекты остаются предметом многих интенсивных исследований и по сей день.

Структура

ИФР-1, первоначально описанный в научной литературе как фактор сульфатирования, затем как соматомедин C, представляет собой основной пептид, состоящий из 70 аминокислот, тогда как ИФР-2 представляет собой слабокислый пептид, состоящий из 67 аминокислот.

Оба структурно сходны с инсулином, что объясняет способность этих соединений связываться с рецепторами инсулина и их инсулиноподобную активность [7] [8] [9].

ИФР-1 и 2, как и инсулин, состоят из двух цепей, А и В, связанных между собой дисульфидными мостиками. ИФР-1 показывает 48% структурного сходства с проинсулином и 70% с ИФР-2.

Структурные различия между ИФР-1 и инсулином касаются их гидрофильных частей. Сродство инсулина и соматомединов как к рецептору инсулина, так и к рецептору ИФР типа 1 объясняется высокой гомологией строения их гидрофобных участков [8] [9] [10].

Ген, кодирующий ИФР-1, в геноме человека расположен на 12 хромосоме. Он состоит из 6 экзонов, разделенных 5 интронами. Его транскрипция происходит с двух промоторных сайтов (Р1 и Р2), расположенных на 5'-конце двух лидерных экзонов.

Функции и биологическое значение

ИФР-1 обладает плейотропным действием. Этот пептид проявляет черты не только классического гормона. Известно также, что в качестве локально продуцируемого фактора роста он действует как пара- так и аутокринно во многих тканях. [9] [11]

Развитие и рост

ИФР-1 присутствует в клетке на ранней стадии эмбрионального развития. По-видимому, это ключевой фактор, влияющий на дифференцировку и созревание тканей, в то время как другие факторы роста часто влияют на клетки, регулируя экспрессию ИФР-1. [9] [11]

ИФР-1 стимулирует ферментативные системы клеток, способствуя росту мягких тканей и костей. Является основным фактором, опосредующим действие гормона роста на клетки-мишени, особенно на хондроциты, остеобласты и клетки эндокринных желез.

Играет важную роль в увеличении костной массы. ИФР-1, синтезируемый в остеобластах, важен для поддержания надлежащей плотности костной ткани.

Доказано, что IGFBP3 (белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста 3, БСИФР-3) повышает активность ИФР-1 в его митогенном действии на остеобласты и в продукции коллагена 1 типа этими клетками. [9] [11]

В свете клинических данных, полученных к настоящему времени, рост эпифизарных пластинок в костях непосредственно стимулируется как гормоном роста, так и ИФР-1.

ИФР-1 и ИФР-2 необходимы для внутриутробного развития. Во внутриутробной жизни комплекс белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста, фетального и материнского происхождения контролирует рост плода.

Выявлена ​​положительная корреляция между ИФР-1, массой тела новорожденных и массой их плаценты [9] [10] [12]. После рождения ИФР-1 берет на себя доминирующую роль в регуляции роста организма за счет увеличения числа клеток и расширения внеклеточного матрикса.

После завершения роста инсулиноподобный фактор роста-1 отвечает за замену мертвых клеток и старого матрикса на новые. Таким образом, он играет ключевую роль в регенерации соединительной ткани.

Центральная нервная система

Многими авторами показано разнонаправленное и благотворное влияние ИФР-1 на центральную нервную систему, включающее нейротрофический, нейропротекторный и метаболический эффекты.

Это происходит за счет ряда механизмов, например, за счет поддержания кровеносных сосудов и стимуляции миелинизации нервных волокон. Доказана значительная роль ИФР-1 как нейрорегулятора и фактора, влияющего на рост и развитие головного мозга (нейрогенез) [10] [11] [13].

Метаболизм

ИФР-1 влияет на метаболизм углеводов, жирных кислот и аминокислот. Благодаря своему структурному сходству с инсулином ИФР-1 оказывает гипогликемическое действие, хотя и слабее инсулина.

ИФР-1 ингибирует «производство» глюкозы в печени, усиливает гликолиз, снижает липолиз и оказывает стимулирующее действие на иммунную систему [20]. В сочетании с инсулином он вызывает пульсирующую секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона за счет изменений концентрации лептина и нейропептида Y.

Репродуктивная система

Факторы роста играют важную роль в нормальном функционировании овариального цикла [9]. Доказано, что в яичниках ИФР-1 действует как паракринный модулятор влияния гонадотропных гормонов. Усиливает ароматизацию андростендиона и тестостерона в эстрадиол.

Опосредованно через вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) может влиять на выработку пролактина [9].

Стимулирует пролиферацию зернистых клеток в ранней фазе роста синергически с фолликулостимулирующим гормоном и в преовуляторных фолликулах с лютеинизирующим гормоном.

Совместно слютеинизирующим гормоном увеличивает продукцию прогестерона в клетках зернистого слоя и является регулятором синтеза эстрадиола в лютеиновых клетках.

ИФР-2, который также продуцируется клетками толстого кишечника и лютеинизированными зернистыми клетками, также усиливает действие гонадотропинов и стимулирует рост зернистых клеток, активность ароматазы и синтез прогестерона [9] [15].

Дефицит ИФР-1

Причины дефицита ИФР-1 могут быть как генетическими, так и из-за процессов, не связанных с наследственностью. Они могут быть как первичными, так и вторичными. Единой классификации не разработано, и в литературе приводятся разные определения этих расстройств [10].

Первичный дефицит ИФР-1 (PIGFD) диагностируется значительно реже, чем вторичный. Однако его точная частота не установлена, поскольку уровень секреции ИФР-1 это индивидуальный параметр.

Различные патогенетические механизмы этого нарушения могут быть обусловлены несколькими факторами.

  1. Мутация гена рецептора гормона роста
  2. Наличие антител к рецептору гормона роста
  3. Нарушение, инициируемого соматотропином, внерецепторного пути (трансдукции) во внутриклеточном звене сигнального каскада, например дефект гена (STAT5B, JAK, I-kB)
  4. Мутация гена, кодирующего ИФР-1, а также промотора этого гена, вызывающая дефект синтеза самого ИФР-1 [10, 16, 17].

Вторичный дефицит является следствием системных заболеваний, таких как, анемия, заболевания, нарушающие функцию печени, кишечная мальабсорбция, недостаточность щитовидной железы, хроническое недоедание [10] [16]. В результате чего снижается продукция этого фактора или снижается его биодоступность [10].

Дефицит ИФР-1 также может быть вторичным по отношению к дефициту эндогенного гормона роста, который недостаточно стимулирует синтез и секрецию ИФР-1 [10].

Снижение уровня соматотропина, в свою очередь, является следствием снижения его продукции в гипофизе при многих врожденных и приобретенных патологиях, развивающихся в гипоталамо-гипофизарной области.

Снижение продукции ИФР-1 наблюдалось также при снижении биологической активности или нарушении секреции СТГ-РГ (гормон роста - рилизинг-гормон).

Независимо от причины, дефицит ИФР-1, а также резистентность к этому фактору последовательно приводят к синдрому врожденной или приобретенной нечувствительности (резистентности) к соматотропину.

Карликовость Ларона

Синдром нечувствительности к гормону роста (GHIS) сопровождается типичными дисморфическими признаками, описанными Лароном и др. В 1966 году Цви Ларон представил первый клинический фенотип GHIS, отсюда и название синдрома Ларона (карликовость Ларона). [16]

Карликовость Ларона возникает в результате дефекта гена, кодирующего внеклеточный домен рецептора соматотропина. Характеризуется высокой концентрацией гормона роста, низкой концентрацией ИФР-1 и IGFBP-3 (белка, связывающего ИФР).

Помимо низкого роста, типичный фенотип синдрома Ларона также включает характерный вид лица, маленький половой член и ожирение, сопровождающееся гиперлипидемией и резистентностью к инсулину, возникающее в результате выраженной резистентности периферических рецепторов к соматотропному гормону, что приводит к недостатку продукции ИФР-1 и IGFBP-3. [18] [19].

Наряду с развитием молекулярных методов были обнаружены и другие генетические причины, обуславливающие синдром резистентности к гормону роста [10]. Необходимы дальнейшие исследования причин первичного дефицита ИФР-1.

Достижения в области знаний за последние несколько десятилетий сделали возможным лечение рекомбинантным ИФР-1 детей с низким ростом, вызванным его дефицитом. 

Применение рчИФР-1 при лечении низкорослости, вызванной первичным дефицитом ИФР-1, существенно влияет на скорость роста. Это очень важно для правильного соматического и психического развития ребенка, а также положительно влияет на качество его жизни [16] [17].

Применение в спорте

ИФР-1 приобрел репутацию популярного допингового агента в спорте, замешанного в громких допинговых делах в последние годы.

Стимулирующее действие пептида на рост мышц и восстановление тканей привлекло внимание спортсменов. Изначально синтетический ИФР-1 был предназначен для терапевтического лечения задержки роста у детей.

Мекасермин — это общее название рекомбинантного ИФР-1 человека. Был разработан японской компанией Fujisawa и доступен с 1986 года. С 1995 года выпускался под названием Somazon.

Одобрение FDA для рынка США инсулиноподобный фактор роста-1 получил только в 2005 году и начал поставляться на рынок компаниями Tercica и Insmed под названиями Increlex и Iplex соответственно.

На самом деле Increlex это был Somazon, для которого Tercica приобрела лицензионные права за пределами Японии по всему миру.

Iplex от Insmed представлял собой комплекс IGF-1/IGFBP-3, называемый мекасермин ринфабат (iPlex TM), предназначенный для лучшей имитации естественного ИФР-1 и, таким образом, уменьшения побочных эффектов, а также увеличения его периода полувыведения из организма.

Несмотря на это, позже Insmed согласилась отозвать свой продукт с рынка США в 2007 году после того, как было обнаружено, что он нарушает патенты, лицензированные Tercica.

Европейское агентство лекарственных средств (EMA) в 2007 году также одобрило мекасермин для использования в Европе исключительно для лечения детей и подростков, страдающих тяжелым первичным дефицитом ИФР-1 (SPIGFD).

Было показано, что модифицированные формы белка ИФР-1 меньше взаимодействуют с белками, связывающими ИФР-1 (IGFBP) и, как следствие, обладают более высокой активностью.

IGF-1 DES представляет собой рекомбинантную и укороченную форму ИФР-1, лишенную первых трех аминокислот. Эта небольшая модификация приводит к примерно 10-кратному увеличению активности гормона.

Существует как минимум еще одна модификация 3-ИФР-1 (3-IGF-1), которая представляет собой аналог ИФР1.

Эта модификация затрагивает третью аминокислоту и еще 30 аминокислот на своем N-конце, что приводит к значительно более длительному периоду полувыведения, гораздо более низкому сродству к IGFBP и, следовательно, примерно к 3-кратному увеличению активности.

Вскоре после того, как препараты, содержащие ИФР-1, стали более доступными, среднее время бега на 100 и 200 метров начало значительно снижаться среди профессиональных спортсменов.

Авторы научных статей Саймон Эрнст и Перикл Симон отметили, что некоторые факторы, такие как изменения в тренировках, действительно могли способствовать повышению уровня физической подготовки и результативности атлетов.

Однако в то же время, проводят параллели с тем, как время бега на 5000 метров начало резко сокращаться через несколько лет после того, как на рынке был представлен эритропоэтин.

Тенденция к увеличению дальности толкания ядра у женщин, которая наблюдалась с начала эры использования анаболических стероидов в легкой атлетике, замедлилась с появлением тестирования во время соревнований, а затем снизилась после последующего введения тестирования во внесоревновательный период. [3]

Появление препаратов с ИФР-1 фармацевтического класса в форме Increlex и Iplex, вероятно, привело к увеличению применения рекомбинантного человеческого ИФР-1 среди спортсменов [4]. В последующие годы ряд новых модификаций этого препарата также стали доступны и для широкой публики. [5] [6]

Активное использование средств, улучшающих работоспособность, привело к тому, что экзогенный ИФР-1 был внесен в список запрещенных веществ и официально объявлен вне закона Всемирным антидопинговым агентством (WADA).

Однако на сегодняшний день не существует международно признанного теста, который позволил бы достоверно установить факт применения использования экзогенного инсулиноподобного фактора роста-1.


Соматотропин стимулирует выработку ИФР-1. Первый пользуется большей популярностью среди атлетов, возможно, по причине того, что является более доступным на рынке, а эффект от применения ИФР-1 в качестве допингового агента, в конечном итоге, сопоставим с эффектом соматотропного гормона

В настоящее время WADA использует два типа анализа при тестировании атлетов на предмет применения гормона роста

  1. Иммуноанализ изоформ. так называемый дифференциальный иммуноанализ изоформ основан на определении соотношения антител к изоформе 22 кДа рекомбинантого гормона роста и антител к эндогенным изоформам соматотропина
  2. Тест биомаркеров hGH основан на измерении IGF-1 и N-концевого пропептида коллагена 3 типа (P-III-P), которые выступают в качестве двух маркеров и, как было показано, увеличиваются дозозависимым образом после введения гормона роста

Синтетический гормон роста производится путем бактериального синтеза и представлен в виде только одной изоформы с молекулярной массой 22 кДа. К разным изоформам гормона роста организм вырабатывает разные антитела. Увеличение в крови антител к изоформе 22 кДа может свидетельствовать о использовании синтетического гормона роста.

Источники и ссылки
  1. Gusscott S., Jenkins C.E., Lam S.H., Giambra V., Pollak M., Weng A.P. IGF1R derived PI3K/AKT signaling maintains growth in a subset of human T-cell acute lymphoblastic leukemias. PLoS ONE. 2016;11
  2. Baserga R. The IGF-I receptor in cancer research. Exp. Cell Res. 1999;253:1–6.
  3. Ernst S., Simon P. A quantitative approach for assessing significant improvements in elite sprint performance: Has IGF-1 entered the arena? Drug Test. Anal. 2013;5:384–389.
  4. Guha N., Dashwood A., Thomas N.J., Skingle A.J., Sönksen P.H. Holt RIG. IGF-I abuse in sport. Curr. Drug Abus. Rev. 2009;2:263–272.
  5. Cox H.D., Eichner D. Detection of human insulin-like growth factor-1 in deer antler velvet supplements. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2013;27:2170–2178.
  6. Graham M.R., Davies B., Grace F.M., Evans P.J., Baker J.S. Exercise, Science and Designer Doping: Traditional and Emerging Trends. J. Steroids Horm. Sci. 2012;3:1.
  7. Salmon WD, Daughaday WH et al. A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate incorporation by cartilage in vitro. J Lab Clin Med. 1957; 49:825-836.
  8. Rinderknecht E, Humbel RE. The amino acid sequence of human insulin-like growth factor I and its structural homology with proinsu-lin. J Biol Chem. 1978; 253: 2769-2777.
  9. Niedźwiedzka A. Insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 (somato-medyna C) i jego białka wiążące 1 i 3 u dzieci, ze szczególnym uwzględnieniem cukrzycy. Endokrynologia Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego. 2000; 6: 51-58.
  10. Suwała A, Ziora K, Landowska D. Budowa i funkcja insulinopodob-nych czynników wrostowych oraz objawy kliniczne niedoboru IGF-1. Endokrynol Ped. 2010; 3: 47-62.
  11. Józefiak A, Pacholska J, Kędzia W. Rola IGF-1 i IGFBP w procesie neogenezy. Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia. 2008; 1: 175-183.
  12. Di Biase N, Napoli A, Caiola S at al. IGF-levels in pregnant women and their infants. Ann Ist Super Sanit. 1997; 33: 379.
  13. Kozakowski J. Funkcje poznawcze w zależności od wieku. Wpływ hormonu wzrostu oraz insulinopodobnego czynnika wzrostowego pierwszego. Geriatria. 2007; 1: 37-44
  14. Jóźków P, Mędraś M. Hormon wzrostu i IGF-1 jako substancje do-pingujące w sporcie wyczynowym. Endokrynol Pol. 2009; 5: 389-394.
  15. El-Roeiy A, Chen X, Roberts VJ at al. Expression of insulin-like growth factor – I (IGF-1) and IGF-2 and the IGF-1, IGF-II and insulin receptors genes and localisation of the gene products in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77: 1411.
  16. Romer ET. Zaburzenia wzrastania i dojrzewania płciowego. 2011, Warszawa Medical Tribune Polska, Warszawa 26-28.
  17. Petriczko E, Wikiera B, Horodnicka-Józwa A et al. A two year obser-wation of the process of applying recombinant IGF-1 to treat short stature in children with primary IGF-1 deficiency-case reports of 3 patients. Pediatr Endocrinol Diabetes and Metab. 2011; 17: 233-238.
  18. Rosenfeld RG, Pham H, Conover CA et al. Structural and immuno-logical comparison of insulin-like growth factor (IGF) binding prote-ins of cerebrospinal and amniotic fluids. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 638-646.
  19. Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S. Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration ofgrowth hormone-a new inborn ter-ror of metabolis. Isr J Med Sci. 1966; 2: 152-155.
Иван Власов
фитнес тренер cоздатель проекта

Фитнес, образ жизни, здоровье — три основных направления, которым посвящен данный интернет-ресурс. Я просто люблю то, чем занимаюсь. Именно поэтому я создал проект 2GYM. Подробнее